三、發(fā)病機(jī)制
AD是典型的神經(jīng)變性疾病，其導(dǎo)致神經(jīng)元損害的基本機(jī)制是細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)和細(xì)胞外淀粉樣物質(zhì)沉淀而形成的老年斑。
1.神經(jīng)元纖維纏結(jié) 神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillarytangle)在神經(jīng)元細(xì)胞體以及軸突和樹突內(nèi)形成神經(jīng)元纖維包含體(filamentousinclusion)(圖19-5)。神經(jīng)元纖維包含體內(nèi)的基本成分是雙螺旋狀神經(jīng)元纖維(paired helical filament，PHF)或長度15nm的直的神經(jīng)元纖維(straightfilament)。這些神經(jīng)元纖維由一大類蛋白質(zhì)構(gòu)成，包括微管蛋白(tubulin)1B和2、tau蛋白、泛素、中間細(xì)絲蛋白和聚糖類，其中最主要的成分是磷酸化的不溶性tau蛋白。正常情況下，tau蛋白位于軸索和神經(jīng)元胞體中，多與細(xì)胞內(nèi)微管上的微管蛋白相結(jié)合，呈可溶性，有促進(jìn)微管的聚合和穩(wěn)定的作用。而AD時(shí)，tau蛋白呈現(xiàn)過度磷酸化，從微管上解離，由可溶性的tau蛋白變?yōu)椴蝗苄缘膖au蛋白，進(jìn)而形成雙螺旋狀或直的神經(jīng)元纖維，導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)
神經(jīng)元纖維纏結(jié)主要損害細(xì)胞骨架(cytoskeleton)。細(xì)胞骨架對維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)、細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，如軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)等是至關(guān)重要的。因此，細(xì)胞骨架的損害常常干擾軸漿的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而影響突觸傳遞功能，最終使神經(jīng)元死亡。神經(jīng)元死亡后留下神經(jīng)元纖維纏結(jié)包含體作為細(xì)胞的墓碑(lombstone of the cell)。
2．腦內(nèi)淀粉樣物質(zhì)沉淀 AD患者腦內(nèi)可見明顯的老年斑(senile plaque)(圖19-5)。這些老年斑的中心部分是淀粉樣物質(zhì)沉淀(amyloiddeposit)，被營養(yǎng)不良性肥大的軸突(dystropyhicaxon or neurite)、神經(jīng)纖維網(wǎng)細(xì)絲(neuropil thread)以及星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的突起包裹。淀粉樣物質(zhì)是纖維樣肽(fibrillar peptide)的組織學(xué)名稱，其主要成分是4kD的肽鏈，稱為Aβ—淀粉肽，由APP降解而成。一些基因的異�？纱龠M(jìn)Aβ—淀粉肽的生成和沉積，如第21號染色體長臂上的APP基因、第14號染色體上的早老蛋白—1基因和第1號染色體上的早老蛋白-2基因。這些基因的異常使神經(jīng)元處理APP的過程發(fā)生
改變，促進(jìn)細(xì)胞毒性Aβ—淀粉肽的產(chǎn)生和在腦組織中的沉積。另外一些基因的異常則可影響Aβ—淀粉肽的代謝和清除，從而促進(jìn)老年斑的生成。如載脂蛋白E等位基因的異常可影響Aβ—淀粉肽的代謝，特別是在APP基因變異的情況下，更容易促進(jìn)Aβ—淀粉肽的形成。α2—巨球蛋白基因的變異也與AD的發(fā)生有關(guān)。該蛋白可清除突觸等部位的Aβ—淀粉肽．因而將其稱為Aβ—淀粉肽“清道夫”，，該基因變異后，可使α2—巨球蛋白清除突觸等部位Aβ—淀粉肽的功能受損，從而促進(jìn)Aβ—淀粉肽的沉積。大量老年斑的形成損害神經(jīng)元，從而導(dǎo)致AD。
神經(jīng)元纖維纏結(jié)和老年斑的形成可選擇性地?fù)p害新皮層、海馬、杏仁核、基底神經(jīng)核、丘腦前核以及腦干內(nèi)的一些神經(jīng)核。在新皮層和海馬，受損最嚴(yán)重的是谷氨酸能錐體神經(jīng)元和一些中間神經(jīng)元；在基底神經(jīng)節(jié)、內(nèi)側(cè)隔核等部位受損的主要是膽堿能神經(jīng)元，使投向新皮層和海馬的膽堿能神經(jīng)通路受損；在腦干內(nèi)，受損的主要是藍(lán)斑、中縫核等核團(tuán)內(nèi)的單胺能神經(jīng)元(圖19-6www.med126.com)。這些損害產(chǎn)生嚴(yán)重的后果，如新皮層聯(lián)系區(qū)內(nèi)的基底—前腦膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的損害、海馬以及內(nèi)側(cè)顳葉皮層內(nèi)神經(jīng)元環(huán)路的損害是AD患者產(chǎn)生記憶損害的關(guān)鍵因素，而行為和情緒異�？赡苁切尤�會計(jì)資格核、丘腦及腦干內(nèi)投向海馬區(qū)的單胺能神經(jīng)元及顳葉皮層損害的結(jié)果。
