三、病毒性肝炎

　　病毒性肝炎（viral hepatitis)是由肝炎病毒引起的以肝實質(zhì)細(xì)胞變性壞死為主要病變的傳染病。現(xiàn)已知肝炎有甲型、乙型、丙型、丁型及戊型5種，由各該型病毒引起。1974年以來提出的非甲非乙型肝炎（NANB型)，經(jīng)近年研究證明，其中大部分為丙型肝炎并檢出了丙肝病毒（HCV)及其抗體，另一小部分則為戊型肝炎。肝炎在世界各地均有發(fā)病和流行，且發(fā)病率有不斷升高趨勢。其發(fā)病無性別差異，各種年齡均可罹患。

　　病因

　　從1970年起，經(jīng)過20年的研究，目前對肝炎病毒已比較清楚，由最初僅知的甲型肝炎病毒和乙型肝炎病毒二種，增加到由甲到戊5種病毒（HAV～HEV)。其特點見表10-2。

表10-2 各型肝炎病毒特點

肝炎及其病毒分型	病毒類型	傳染方式	克隆化年代
甲型肝炎 HAV	Enterovirus RNA型	腸道	1983年（1973檢出)
乙型肝炎 HBV	Hepadnavirus DNA型	非腸道	1979年（1963檢出)
丙型肝炎 HCV	Flavivirus RNA型	非腸道	1989年
丁型肝炎 HDV	Viroidrelated RNA型	非腸道	1986年
戊型肝炎 HEV	Calcivirus RNA型	腸道	1990年

（采自Seeff)

　　在上述各型肝炎病毒中，以HBV發(fā)現(xiàn)最早，研究得最多。現(xiàn)知該病毒是由核心及外殼兩部分構(gòu)成的病毒顆粒（Dane顆粒)。病毒基因組DNA在肝細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)行復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，合成核心顆粒后，被轉(zhuǎn)運到肝細(xì)胞漿內(nèi)，在通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細(xì)胞膜時合成其外殼部分，并以“發(fā)芽”過程釋出肝細(xì)胞。Dane顆粒的核心部分含核心抗原（HbcAg)，外殼部分含表面抗原（HBsAg)。目前認(rèn)為引起肝細(xì)胞免疫損害的只是HBsAg誘發(fā)的免疫反應(yīng)，其中以細(xì)胞免疫反應(yīng)起主要作用。HAV是一種微小的RNA病毒，在肝細(xì)胞漿內(nèi)增殖，現(xiàn)已被列入腸道病毒，該病毒顆�？稍诩S便中檢出。HCV的整組基因近年也可克隆化并標(biāo)記其病毒抗體。HDV是一種微小缺陷性RNA病毒，現(xiàn)知此種病毒為球形以HBsAg作為其外殼，只能在HBsAg陽性機體內(nèi)生長，故丁型肝炎常與乙型肝炎合并存在。HEV的顆粒為球形無包膜，表面有尖釘狀突起。我國學(xué)者已將HEV分離培養(yǎng)并建立了細(xì)胞系（Huang RT等，1992)。

　　傳染途徑

　　各型肝炎病毒均可存在于肝組織、血液、糞、尿及各種體液內(nèi)。其傳染方式主要是經(jīng)口、經(jīng)血及體液傳播，但各型肝炎的傳染途徑各異。甲型、戊型多經(jīng)口感染。常來源于飲水及食物的污染，有時呈流行性暴發(fā)。乙型、丙型經(jīng)血感染，主要通過輸血、輸液也可通過經(jīng)皮及性接觸傳播。丁型亦為非經(jīng)口感染，常與乙型肝炎傳播伴行。各型肝炎的潛伏期也不相同，如甲型15～50天，乙型60～180天。戊型2～9周。丙型7～8周。一般認(rèn)為肝炎痊愈后均可獲得免疫力但均不穩(wěn)固（甲型者稍好)，有少部分患者還可發(fā)生再感染。

　　基本病變

　　各型肝炎病變基本相同，都是以肝細(xì)胞的變性、壞死為主，同時伴有不同程度的炎性細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞再生和纖維組織增生。

　　1．肝細(xì)胞變性、壞死

　　（1)胞漿疏松化和氣球樣變：為常見的變性病變，是由于肝細(xì)胞受損后細(xì)胞水分增多造成。開始時肝細(xì)胞腫大，胞漿疏松呈網(wǎng)狀、半透明，稱胞漿疏松化。進(jìn)一步發(fā)展，肝細(xì)胞更形脹大呈球形，胞漿幾完全透明，稱為氣球樣變（ballooning degeneration)（圖10-34)。電鏡下，可見內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張、囊泡變、核蛋白顆粒脫失；線粒體腫脹、嵴消失等。

圖10-34 急性病毒性肝炎

肝細(xì)胞胞漿疏松化和氣球樣變，肝竇受壓變窄

　　（2)嗜酸性變及嗜酸性壞死：嗜酸性變多累及單個或幾個肝細(xì)胞，散在于小葉內(nèi)。肝細(xì)胞胞漿水分脫失濃縮，嗜酸性染色增強，胞漿顆粒性消失。如進(jìn)一步發(fā)展，胞漿更加濃縮之外，胞核也濃縮以至消失。最后剩下深紅色均一濃染的圓形小體，即所謂嗜酸性小體（acidophilic body或Councillman body)（圖10-35)。上述改變稱嗜酸性壞死（acidophilic necrosis)，為單個細(xì)胞壞死（細(xì)胞凋謝)。

圖10-35 急性病毒性肝炎

游離于肝竇內(nèi)的嗜酸性小體（↑處)，竇內(nèi)皮細(xì)胞腫脹增生 ×800

　　（3)點狀壞死（spotty necrosis)：肝小葉內(nèi)散在的灶狀肝細(xì)胞壞死。每個壞死灶僅累及1至幾個肝細(xì)胞。同時該處伴以炎性細(xì)胞浸潤（圖10-36)。

圖10-36 病毒性肝炎

肝細(xì)胞點狀壞死，壞死灶內(nèi)有炎性細(xì)胞浸潤

　�。�4)溶解壞死（lytic necrosis)最多見，常由高度氣球樣變發(fā)展而來。此時胞核固縮、溶解、消失，最后細(xì)胞解體。重型肝炎時肝細(xì)胞的變性往往不明顯，很快就發(fā)生此種壞死崩解。

　　2．炎細(xì)胞浸潤肝炎時在匯管區(qū)或肝小葉內(nèi)常有程度不等的炎性細(xì)胞浸潤。浸潤的炎細(xì)胞主要是淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞，有時也見少量漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等。

　　3．間質(zhì)反應(yīng)性增生及肝細(xì)胞再生

　�。�1)Kupffer細(xì)胞增生肥大：這是肝內(nèi)單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的炎性反應(yīng)。增生的細(xì)胞呈梭形或多角形，胞漿豐富，突出于竇壁或自壁上脫入竇內(nèi)成為游走的吞噬細(xì)胞。

　�。�2)間葉細(xì)胞及纖維母細(xì)胞的增生：間葉細(xì)胞具有多向分化的潛能，存在于肝間質(zhì)內(nèi)，肝炎時可分化為組織細(xì)胞參與炎性細(xì)胞浸潤。在反復(fù)發(fā)生嚴(yán)重壞死病例，由于大量纖維組織增生可發(fā)展成肝纖維化及肝硬變。

　�。�3)肝細(xì)胞再生：肝細(xì)胞壞死時，鄰近的肝細(xì)胞可通過直接或間接分裂而再生修復(fù)。在肝炎恢復(fù)期或慢性階段則更為明顯。再生的肝細(xì)胞體積較大，核大而染色較深，有的可有雙核。慢性病例在匯管區(qū)尚可見細(xì)小膽管的增生。

　　上述肝炎基本病變中，肝細(xì)胞疏松化，氣球樣變，點狀壞死及嗜酸性小體形成對于診斷普通型肝炎具有相對的特征性；而肝細(xì)胞的大片壞死、崩解則是重型肝炎的主要病變特征。

　　臨床病理類型

　　各型肝炎病毒引起的肝炎其臨床表現(xiàn)和病理變化基本相同。現(xiàn)在常用的分類是，在甲、乙、丙、丁、戊5型病毒病因分類之外，把病毒性肝炎從臨床病理角度分為普通型及重型二大類。在普通型中分為急性及慢性兩類。急性有急性無黃疸型及黃疸型；慢性有持續(xù)性（遷延性)及活動性。重型中又分為急性及亞急性兩種。

　　1．急性（普通型)肝炎最常見。臨床上又分為黃疸型和無黃疸型二種。我國以無黃疸型肝炎居多，其中多為乙型肝炎，一部分為丙型即過去所謂非甲非乙型的一部分。黃疸型肝炎的病變略重，病程較短，多見于甲型、丁型、戊型肝炎。兩者病變基本相同，故一并敘述。

　　病變：廣泛的肝細(xì)胞變性，以胞漿疏松化和氣球樣變最為普遍。壞死輕微，肝小葉內(nèi)可有散在的點狀壞死。嗜酸性小體的出現(xiàn)并非經(jīng)常。由于點狀壞死灶內(nèi)的肝細(xì)胞索網(wǎng)狀纖維支架保持完整而不塌陷，所以該處通過再生的肝細(xì)胞可完全恢復(fù)原來的結(jié)構(gòu)和功能。匯管區(qū)及肝小葉內(nèi)也有輕度的炎性細(xì)胞浸潤。黃疸型者壞死灶稍多、稍重，毛細(xì)膽管管腔中有膽栓形成。

　　臨床病理聯(lián)系

　　由于肝細(xì)胞彌漫地變性腫脹，使肝體積增大，被膜緊張，為臨床上肝大、肝區(qū)疼痛或壓痛的原因。由于肝細(xì)胞壞死，釋出細(xì)胞內(nèi)的酶類入血，故血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（SGPT)等升高，同時還可引起多種肝功能異常。肝細(xì)胞壞死較多時，膽紅質(zhì)的攝取、結(jié)合和分泌發(fā)生障礙，加之毛細(xì)膽管受壓或有膽栓形成等則可引起黃疸。

　　結(jié)局：急性肝炎大多在半年內(nèi)可逐漸恢復(fù)。點狀壞死的肝細(xì)胞可完全再生修復(fù)。一部分病例（多為乙型、丙型肝炎)恢復(fù)較慢，需半年到一年，少數(shù)病例（約1％)可發(fā)展為慢性肝炎。極少數(shù)可惡化為重型肝炎。

　　2．慢性（普通型)肝炎病毒性肝炎病程持續(xù)在一年（國外定為半年)以上者即為慢性肝炎。其中乙型肝炎占絕大多數(shù)（80％)，也有近年明確的丙型肝炎。按病程、肝功能情況、免疫狀態(tài)及病變等的不同將慢性肝炎分為持續(xù)性（遷延性)和活動性（進(jìn)展性)二種。

　�。�1)慢性持續(xù)性肝炎（chronic persistent hepatitis，CPH)：臨床癥狀常較輕或僅有肝功能異常。鏡下，肝細(xì)胞變性、壞死較急性時減輕，Kupffer細(xì)胞增生活躍，匯管區(qū)或小葉內(nèi)慢性炎性細(xì)胞浸潤明顯。有時匯管區(qū)可因有少量結(jié)締組織增生而變寬。肝小葉輪子廓清楚，小葉界板無破壞。肉眼觀，肝體積增大，但表面平滑。此型肝炎一般發(fā)展緩慢，經(jīng)過較好，大多數(shù)可以恢復(fù)，少數(shù)可轉(zhuǎn)變?yōu)槁曰顒有愿窝住?/P>

　�。�2)慢性活動性肝炎（chuonic active hepatitis，CAH)：此型肝炎病變較重，肝功能持續(xù)異常。鏡下，肝細(xì)胞變性壞死更為廣泛而嚴(yán)重。肝細(xì)胞壞死呈灶狀或條帶狀，并具有以下二種特征。①小葉周邊的肝細(xì)胞界板受到破壞，界板肝細(xì)胞呈灶狀壞死、崩解，伴有炎性細(xì)胞浸潤，稱為碎片狀壞死（piecemeal necrosis)（圖10-37)；②小葉中央靜脈與匯管區(qū)之間或兩個中央靜脈之間出現(xiàn)肝細(xì)胞壞死帶，稱橋接壞死（bridging necrosis)。壞死區(qū)可出現(xiàn)肝細(xì)胞不規(guī)則再生。小葉周邊部壞死區(qū)纖維組織增生呈星芒狀向小葉內(nèi)伸展，并與小葉內(nèi)肝細(xì)胞壞死處網(wǎng)狀纖維支架塌陷而膠原化的纖維條索相連接，形成纖維間隔而分割小葉結(jié)構(gòu)。肉眼觀，在腫大的肝表面，上述纖維化明顯區(qū)呈不平滑顆粒狀，質(zhì)地較硬。此型常見于乙、丙型肝炎，除肝外，患者還有脾腫大等全身改變，如不及時治愈大都轉(zhuǎn)入肝硬變。

圖10-37 慢性活動性肝炎

肝細(xì)胞明顯氣球樣變和嗜酸性變，小葉界板破壞呈現(xiàn)碎片狀壞死，門管區(qū)見炎性細(xì)胞浸潤

　　毛玻璃樣肝細(xì)胞 多見于HBsAg攜帶者及慢性肝炎患者的肝組織。光鏡下，HE染色切片上，此等肝細(xì)胞漿內(nèi)充滿嗜酸性細(xì)顆粒狀物質(zhì)，不透明似毛玻璃樣故稱毛玻璃樣肝細(xì)胞（圖10-38)。這些細(xì)胞內(nèi)含大量HBsAg，電鏡下呈線狀或小管狀積存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)池內(nèi)。用免疫酶標(biāo)法或免疫熒光法可呈HBsAg陽性反應(yīng)。（圖10-39)。

圖10-38 毛玻璃樣肝細(xì)胞

圖10-39 肝細(xì)胞內(nèi)的乙型肝炎表面抗原

免疫酶標(biāo)法（雙PAP)染色顯示肝細(xì)胞漿內(nèi)的HBsAg

　　3．重量病毒性肝炎本型病情嚴(yán)重。根據(jù)起病急緩及病變程度，可分為急性重型和亞急性重型二種。

　�。�1)急性重型肝炎：少見。起病急，病變發(fā)展迅猛、劇烈，病死率高。臨床上又稱為暴發(fā)型、電擊型或惡性型肝炎。

　　本型病變可見肝細(xì)胞壞死嚴(yán)重而廣泛。肝索解離，肝細(xì)胞溶解，出現(xiàn)彌漫性的大片壞死。壞死多自小葉中央開始，向四周擴延，僅小葉周邊部殘留少數(shù)變性的肝細(xì)胞。肝竇明顯擴張充血并出血，Kupffer細(xì)胞增生肥大，并吞噬細(xì)胞碎屑及色素。小葉內(nèi)及匯管區(qū)有淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤（圖10-40)。殘留的肝細(xì)胞再生現(xiàn)象不明顯。肉眼觀，肝體積顯著縮小，尤以左葉為甚，重量減至600～800g，質(zhì)地柔軟，表面被膜皺縮（圖10-41)。切面呈黃色或紅褐色，有的區(qū)域呈紅黃相間的斑紋狀，故又稱急性黃色肝萎縮或急性紅色肝萎縮。

圖10-40 急性重型肝炎

肝細(xì)胞大片壞死消失，小葉中心部最重，周邊部殘存的肝細(xì)胞變性。壞死區(qū)有炎性細(xì)胞浸潤

圖10-41 急性重型肝炎

肝體積顯著縮小，尤以左葉為著，表面被膜皺縮

　　臨床病理聯(lián)系及結(jié)局：由于大量肝細(xì)胞的迅速溶解壞死，可導(dǎo)致：①膽紅質(zhì)大量入血而引起黃疸（肝細(xì)胞性黃疸)；②凝血因子合成障礙導(dǎo)致出血傾向；③肝功能衰竭，對各種代謝產(chǎn)物的解毒功能發(fā)生障礙。此外，由于膽紅素代謝障礙及血循環(huán)障礙等，還可導(dǎo)致腎功能衰竭（肝腎綜合征hepatorenal syndrome)。急性重型肝炎的死因主要為肝功能衰竭（肝昏迷)，其次為消化道大出血或急性腎功能衰竭等。彌散性血管內(nèi)凝血（DIC)也較常見，是引起嚴(yán)重出血、致死的另一個因素。

　　本型肝炎如能渡過急性期，部分病例可發(fā)展為亞急性型。

　　（2)亞急性重型肝炎：多數(shù)是由急性重型肝炎遷延而來或一開始病變就比較緩和呈亞急性經(jīng)過。少數(shù)病例可能由普通型肝炎惡化而來。本型病程可達(dá)一至數(shù)月。

　　病變特點為，既有大片的肝細(xì)胞壞死，又有肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生。由于壞死區(qū)網(wǎng)狀纖維支架塌陷和膠原纖維化，致使再生的肝細(xì)胞失去原有的依托呈不規(guī)則的結(jié)節(jié)狀，失去原有小葉的結(jié)構(gòu)和功能。小葉內(nèi)外有明顯的炎性細(xì)胞浸潤。小葉周邊部小膽管增生并可有膽汁淤積形成膽栓。肉眼觀，肝不同程度縮小，被膜皺隔，呈黃綠色（亞急性黃色肝萎縮)。病程長者可形成大小不等的結(jié)節(jié)，質(zhì)地略硬。切面黃綠色（膽汁淤積)，交錯可見壞死區(qū)及小島嶼狀再生結(jié)節(jié)。

　　此型肝炎如及時治療有停止進(jìn)展和治愈的可能。病程遷延較長（如1年)者，則逐漸過渡為壞死后性肝硬變。病情進(jìn)展者可發(fā)生肝功能不全。

　　發(fā)病機制

　　病毒性肝炎的發(fā)病是病毒與機體之間相互作用的結(jié)果。病毒的量、毒力和侵入途徑與發(fā)病有一定關(guān)系。小量病毒往往只引起隱性感染，而大量病毒則可導(dǎo)致嚴(yán)重的病變。肝炎的病變程度和類型與機體的免疫狀態(tài)也有密切關(guān)系�，F(xiàn)僅就研究較多的乙型肝炎的肝損傷及其不同類型的發(fā)病機制簡述如下。

　�。�1)肝細(xì)胞損傷的機制：乙型肝炎病毒侵入機體后進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制繁殖，然后以“發(fā)芽”形式從肝細(xì)胞釋出入血。在肝細(xì)胞表面則留下病毒抗原成分，此時并不引起明顯的肝細(xì)胞損傷。病毒入血后，刺激機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生細(xì)胞免疫和體液免疫。前者通過殺傷性T細(xì)胞（K細(xì)胞)及NK細(xì)胞等的直接作用和抗體依賴性的細(xì)胞毒作用，后者通過產(chǎn)生各種特異性抗體，均能對血中病毒進(jìn)行反應(yīng)加以殺滅。但同時也能對受病毒感染的肝細(xì)胞（膜上含病毒抗原成分)進(jìn)行攻擊，使肝細(xì)胞受到破壞發(fā)生壞死。一般認(rèn)為，T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)是病毒感染后引起肝細(xì)胞損傷的主要因素。近年研究表明，在細(xì)胞免疫反應(yīng)中，靶細(xì)胞抗原不一定只是HBsAg，還可有肝細(xì)胞膜脂蛋白及HBsAg。

　�。�2)乙型肝炎的發(fā)病機制：應(yīng)用上述肝細(xì)胞免疫損傷機制可以解釋乙型肝炎出現(xiàn)的不同類型：①T細(xì)胞功能正常，感染病毒量多，毒力強時受感染及免疫損傷的肝細(xì)胞多而重，表現(xiàn)為急性重型肝炎；②T細(xì)胞功能正常，病毒量較少，毒力較弱則發(fā)生急性普通型肝炎；③T細(xì)胞功能正常，病毒量甚少，毒力很弱則表現(xiàn)為輕型或亞臨床型肝炎；④T細(xì)胞功能不足，免疫反應(yīng)僅能清除部分病毒和損傷部分受感染的肝細(xì)胞，未清除的病毒可繼續(xù)繁殖并感染，反復(fù)發(fā)生部分肝細(xì)胞損傷，結(jié)果表現(xiàn)為慢性肝炎；⑤機體免疫功能缺陷，T細(xì)胞呈免疫耐受狀態(tài)，此時病毒與宿主共生。病毒在肝細(xì)胞內(nèi)持續(xù)復(fù)制，感染的肝細(xì)胞也不受免疫損傷，此時則表現(xiàn)為無癥狀的病毒攜帶者。

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