病理學部分（6版教材 P248—263)
第三節(jié) 器官和骨髓移植
機體的某種細胞、組織或器官因某些病變或疾病的損傷而導致不可復性結(jié)構及功能損害時，采用相應健康細胞、組織或器官植入機體的過程稱之為細胞、組織或器官移植，統(tǒng)稱移植(transplantation)。是臨床重要治療手段之一。根據(jù)供體的來源可將移植分為：①自體移植 （autoplastic transplantation)；②同種異體移植（allotransplantation)；③異種移植 （heterotransplantation)。移植成敗的關鍵，即移植物能否長期存活并發(fā)揮功能取決于供體的移植物能否適應新的受體環(huán)境而為受體所容納和接受，本質(zhì)上也就是移植免疫的問題。本節(jié)著重介紹移植排斥反應及其機制、實體器官移植及骨髓移植時排斥反應的類型和病理變化。
一、移植排斥反應及機制
在同種異體細胞、組織和器官移植時，受者的免疫系統(tǒng)常對移植物產(chǎn)生移植排斥反應 （transplant rejection)，這是一個十分復雜的免疫學現(xiàn)象，涉及細胞和抗體介導的多種免疫損 傷機制，皆針對移植物中的人類主要組織相容性抗原HLA (human leucocyte antigen),供者與受者11LA的差異程度決定了排斥反應的輕或重。
（一)單向移植排斥理論
同種異體移植物排斥反應的方式與受體（recipient)或宿主的免疫反應狀況、移植物的性質(zhì)有密切關系。在免疫功能正常的個體，接受異體移植物后，若不經(jīng)任何免疫抑制處理，將立即發(fā)生宿主免疫系統(tǒng)對移植物的排斥反應，即宿主抗移植物反應（host versus graft reaction, 11VGR)，導致移植物被排斥，其過程既有細胞介導的免疫反應又有抗體介導的免疫反應參與。
1、T細胞介導的排斥反應
在人體和實驗性移植中證實，T細胞介導的遲發(fā)性超敏反應與細胞毒作用對移植物的排斥起著重要作用。移植物中供體的淋巴細胞（過路細胞)、樹突狀細胞等具有豐富的HLA- I、II，是主要的致敏原。它們一旦被宿主的淋巴細胞識別，即可使CD8+細胞分化，成為成熟的CD8+細胞毒性T細胞，溶解破壞移植物。同時，使CD4+細胞活化，啟動經(jīng)典的遲發(fā)型超敏反應。此外，與遲發(fā)型超敏反應相伴隨的微血管損害、組織缺血及巨噬細胞介導的破壞作用，也是移植物損毀的重要機制。
2、抗體介導的排斥反應
T細胞在移植排斥反應中無疑起著主要作用，但抗體也能介導排斥反應，其形式有二：①過敏排斥反應，發(fā)生在移植前循環(huán)中已有HLA抗體存在的受者。該抗體可來自過去曾多次妊娠、接受輸血、或感染過某些表面抗原與供者HLA有交叉反應的細菌或病毒。在這種情況下，移植后可立即發(fā)生排斥反應，此乃由于循環(huán)抗體固定于移植物的血管內(nèi)皮，固定并激活補體，引起血管內(nèi)皮受損，導致血管壁的炎癥、血栓形成和組織壞死；②在原來并未致敏的個體中，隨著T細胞介導的排斥反應的形成，可同時有抗HLA抗體形成，造成移植物損害。
此外，在機體的免疫功能缺陷，而移植物又具有大量的免疫活性細胞（如骨髓、胸腺移植)的情況下，宿主無力排斥植人的組織器官，而移植物中的供體免疫活性細胞可被宿主的組織相容性抗原所活化，產(chǎn)生針對宿主組織細胞的免疫應答，導致宿主全身性的組織損傷，即移植物抗宿主病（graft versus host disease, GVHD)。
（二)雙向移植排斥理論
單向移植排斥理論反映了自然狀態(tài)下移植排斥規(guī)律，但在臨床器官移植的條件卜，即受者由于終身使用免疫抑制藥物，移植排斥的方式和特點可能與自然狀態(tài)不同。90年代中期，一系列臨床發(fā)現(xiàn)，導致了移植排斥理論框架的重大改變。雙向移植排斥理論的主要觀點是：
1、具有血管的器官移植一旦血流接通后，即發(fā)生細胞遷移，移植物中的過路細胞（主要為各種具有免疫功能的細胞)可移出移植物進人受體體內(nèi)并分布于全身各組織；而受者的白細胞可進入移植物內(nèi)。在強有力的免疫抑制的情況下，宿主往往不能完全清除過路細胞。因此，在實體器官移植和骨髓移植中，都可同時發(fā)生宿主抗移植物反應（HVGR)和移植物抗宿主反應（GVHR)。只是在不同的移植類型中二者的強度不同，但皆形成二者共存現(xiàn)象。
2、在持續(xù)的免疫抑制劑作用下，這種相互免疫應答可因誘導各種免疫調(diào)節(jié)機制而逐漸減弱，最終達到一種無反應狀態(tài)，形成供、受體白細胞共存的微嵌合現(xiàn)象（microchimerism)。
3、微嵌合狀態(tài)長期存在可導致受者對供者器官的移植耐受。具有過路細胞越多的器官，越易形成移植耐受。
4、不成熟樹突狀細胞在微嵌合體形成的移植耐受中發(fā)揮關鍵作用。樹突狀細胞存在于非淋巴組織如肝、腎、皮膚和血液等。不成熟的樹突狀細胞表達低水平MHC分子，不表達B7分子，具有極強的攝取、處理和一定的呈遞抗原的能力，但由于缺乏B7協(xié)同刺激分子，所以不能活化T細胞，反而引起T細胞凋亡，導致移植耐受。
微嵌合現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)及雙向移植排斥理論的提出是移植免疫學發(fā)展史上的一個重要的理論突破，并開始逐漸被接受。盡管其尚需在進一步研究中不斷修正和逐步完善。目前爭論較多的是微嵌合狀態(tài)與移植耐受的關系，而移植排斥的規(guī)律性變化及其機制尚未完全清楚。
二、實體器官移植排斥反應的病理改變
實體器官移植排斥反應按形態(tài)變化及發(fā)病機制的不同有超急性排斥反應、急性排斥反應和慢性排斥反應三類。茲以腎移植中各類排斥反應的病理變化為例加以說明。類似的變化亦可見于其他組織、器官的移植。
（一)超急性排斥反應
一般于移植后數(shù)分鐘至數(shù)小時出現(xiàn)。本型反應的發(fā)生與受者血循環(huán)中已有供體特異性HLA 抗體存在，或受者、供者ABO血型不符有關。本質(zhì)上屬111型變態(tài)反應，以廣泛分布的急性小動脈炎、血栓形成和因而引起的組織缺血性壞死為特征。現(xiàn)因術前已廣泛采用了組織交叉配型，故本型已屬少見。
移植腎肉眼觀表現(xiàn)為色澤迅速由粉紅色轉(zhuǎn)變?yōu)榘导t色，伴出血或梗死，出現(xiàn)花斑狀外觀。
鏡下表現(xiàn)為廣泛的急性小動脈炎伴血栓形成及缺血性壞死。
（二)急性排斥反應
較常見，在未經(jīng)治療者此反應可發(fā)生在移植后數(shù)天內(nèi)；而經(jīng)免疫抑制治療者，可在數(shù)月或數(shù)年后突然發(fā)生。此種排斥反應可 以細胞免疫為主，主要表現(xiàn)為間質(zhì)內(nèi)單個核細胞浸潤；也可以體液免疫為主，以血管炎為特征；有時兩種病變一可同時看到。
1、細胞型排斥反應常發(fā)生在移植后數(shù)月，臨床上表現(xiàn)為驟然發(fā)生的移植腎功能衰竭。鏡下，一可見腎間質(zhì)明顯水腫伴以CD4+和CD8+T細胞為主的單個核細胞浸潤。腎小球及腎小管周圍毛細血管中有大量單個核細胞，可侵襲腎小管壁，引起局部腎小管壞死（圖
10-6)。
2、血管型排斥反應主要為抗體介導的排斥反應�？贵w及補體的沉積引起血管損傷，隨后出現(xiàn)血栓形成及相應部位的梗死。此型更常出現(xiàn)的是亞急性血管炎，表現(xiàn)為成纖維細胞、肌細胞和泡沫狀巨噬細胞增生所引起的內(nèi)膜增厚，常導致管腔狹窄或閉塞（圖10-7)。
（三)慢性排斥反應
慢性排斥反應乃由急性排斥反應延續(xù)發(fā)展而成，常表現(xiàn)為慢性進行性的移植器官損害，其突出病變是血管內(nèi)膜纖維化，引起管腔嚴重狹窄（圖 10- 8)，從而導致腎缺血，其形態(tài)表現(xiàn)為腎小球毛細血管拌萎縮、纖維化、玻璃樣變，腎小管萎縮，間質(zhì)除纖維化外尚有
單核細胞、淋巴細胞及漿細胞浸潤。
三、骨髓移植排斥反應的病理改變
骨髓移植可糾正受者造血系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)的不可逆的嚴重疾病，目前已應用于造血系統(tǒng)腫瘤、再生障礙性貧血、免疫缺陷病和某些非造血系統(tǒng)腫瘤等疾病。骨髓移植所面臨的兩個主要問題是移植物抗宿主病（GVHD)和移植排斥反應。
GVHD可發(fā)生于具有免疫活性細胞或其前體細胞的骨髓移植人由于原發(fā)性疾病或因采用藥物、放射線照射而導致免疫功能缺陷的受者體內(nèi)。當其接受骨髓移植后，來自于供者骨髓的免疫活性細胞可識別受者組織并產(chǎn)生免疫應答，使CD4+和CD8+T細胞活化，導致受者組織損害。GVHD可分為急性、慢性兩種。急性GVHD一般在移植后3個月內(nèi)發(fā)生，可引起肝、皮膚和腸道上皮細胞壞死。肝小膽管破壞可導致黃疽；腸道粘膜潰瘍可導致血性腹瀉；皮膚損害主要表現(xiàn)為局部或全身性斑丘疹。慢性GVHD可以是急性GVHD的延續(xù)或在移植后3個月自然發(fā)生，其皮膚病變類似于硬皮病。GVHD為致死性并發(fā)癥，雖可在移植前通過HLA配型降低其排斥反應的強度，但不能徹底根除�？赡艿慕鉀Q途徑為去除供者骨髓中的T細胞，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，此途徑雖可降低GVHD的發(fā)生率，卻使移植失敗和白血病復發(fā)的幾率增加。看來多功能T細胞不僅可介導GVHD，也為移植物的存活及去除白血病細胞所必需。
同種異體骨髓移植的排斥反應由宿主的T細胞和 NK細胞介導。T細胞介導的排斥反應機制與實體器官的排斥反應機制相同，而供體骨髓細胞因為不能與表達于NK細胞表面的宿主自身HLA-1分子特異性的抑制性受體結(jié)合，而被NK細胞直接破壞。
