X型題
1．減少溶出速度為主要原理的緩釋制劑的制備工藝有
A．制成溶解度小的酯和鹽 B．控制粒子大小
C．溶劑化 D．將藥物包藏于溶蝕性骨架中
E．將藥物包藏于親水性膠體物質(zhì)中
(答案ABDE)
2．口服緩釋制劑可采用的制備方法有
A．增大水溶性藥物的粒徑 B．與高分子化合物生成難溶性鹽
C．包衣 D．微囊化 E．將藥物包藏于溶蝕性骨架中(答案CDE)
3．適合制成緩釋或控釋制劑的藥物有
A．硝酸甘油 B．苯妥英鈉
C．地高辛 D．茶堿
E．鹽酸地爾硫卓(答案DE)
4．骨架型緩、控制制劑包括
A．骨架片B．壓制片 C．泡騰片D．生物粘附片E．骨架型小丸(答案ADE)
5．下列哪些屬緩、控釋制劑
A．胃內(nèi)滯留片B．植入劑 C．分散片
D．骨架片 E．滲透泵片(答案ABDE)
[歷年所占分?jǐn)?shù)]0～3．5分
第13章 經(jīng)皮吸收制劑
一、概述
1、經(jīng)皮吸收制劑的概念與特點(diǎn)
1) 概念： 將制劑應(yīng)用于皮膚上，其中的藥物透過(guò)角質(zhì)層，進(jìn)入真皮和皮下脂肪，由毛細(xì)血管和淋巴管吸收進(jìn)入體循環(huán)、產(chǎn)生全身治療作用的過(guò)程稱為經(jīng)皮吸收或透皮吸收。常稱為透皮治療系統(tǒng)（Transdermal therapeutic systems，簡(jiǎn)稱TTS)。
2) 經(jīng)皮吸收制劑具有以下優(yōu)點(diǎn)：① 可避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)和胃腸道對(duì)藥物的降解，以及胃腸道給藥時(shí)的副作用；② 可以減少給藥次數(shù)：③ 可以維持恒定的血藥濃度，避免口服給藥引起的峰谷理象，降低毒副作用；④ 使用方便，可隨時(shí)給藥或中斷給藥。
2、 TTS的基本組成
（1) 背襯層： 可防止藥物流失和潮解。
（2) 藥物儲(chǔ)庫(kù)： 其組成有：藥物、高分子基質(zhì)材料、透皮促進(jìn)劑等。
（3) 控釋膜： 成膜材料與致孔劑組成的微孔膜。
（4) 粘附層： 粘合劑等組成。
（5) 保護(hù)層： 附加的塑料保護(hù)薄膜。
二、 TTS的類型（目前在生產(chǎn)及臨床應(yīng)用的)
1) 膜控釋型
2) 復(fù)合膜型
3) 黏膠分散型
4) 聚合物骨架型
5) 微儲(chǔ)庫(kù)型
三、 藥物的經(jīng)皮吸收
1、藥物的經(jīng)皮吸收過(guò)程與途徑
1).藥物的經(jīng)皮吸收過(guò)程： 主要包括釋放、穿透及吸收進(jìn)入血液循環(huán)三個(gè)階段。
2).藥物經(jīng)皮吸收的途徑：
一是表皮途徑，藥物透過(guò)完整表皮進(jìn)入真皮和皮下脂肪組織，被毛細(xì)血管和淋巴管吸收進(jìn)入體循環(huán)，這是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑。
二是皮膚附屬器途徑，藥物通過(guò)皮膚附屬器吸收要比表皮途徑快。
2、 影響藥物經(jīng)皮吸收的因素
1)藥物性質(zhì)的影響
1. 藥物的溶解性與油/水分配系數(shù)（K)： 即能油溶又能水溶的藥物（即K值適中者)
具有較高的穿透性，油溶性很大的藥物可能會(huì)聚集、滯留在角質(zhì)層而難被進(jìn)一步吸收。
2. 藥物的分子量： 藥物吸收速率與分子量成反比。
3. 藥物的熔點(diǎn)： 低熔點(diǎn)的藥物容易滲透通過(guò)皮膚。
4. 藥物在基質(zhì)中的狀態(tài)影響其吸收量： 溶液態(tài)藥物>混懸態(tài)藥物，微粉>細(xì)粒。
2) 基質(zhì)性質(zhì)的影響 ：基質(zhì)對(duì)藥物的釋放性能影響很大，藥物從基質(zhì)中越容易釋放，則越有利于藥物的經(jīng)皮滲透。
1. 基質(zhì)的特性與親和力： 不同基質(zhì)中藥物的吸收速度 乳劑型>動(dòng)物油脂>羊毛脂>植物油>烴類。水溶性基質(zhì)需視其與藥物的親和力而定，親和力越大，越難釋放。
2. 基質(zhì)的pH： 能使藥物分子型（非解離型)增多pH，有利于藥物的經(jīng)皮吸收。
3. 基質(zhì)對(duì)皮膚水合作用的影響： 它是影響藥物穿透皮膚的主要因素。一般油脂性基
質(zhì)特別是烴類基質(zhì)的封閉性最強(qiáng)，可引起較強(qiáng)的水合作用，故而可增加藥物的透皮吸收；W/O型乳劑基質(zhì)次之；O/W型乳劑基質(zhì)再次之；水溶性基質(zhì)如聚乙二醇1500沒(méi)有阻止水分蒸發(fā)的作用。
3).透皮吸收促進(jìn)劑的影響： 透皮吸收促進(jìn)劑是指那些能加速藥物穿透皮膚的物質(zhì)。
1. 二甲基亞砜及其同系物。
2. 氮酮類化合物： 月桂氮酮（Azone 用量1%~10%)的透皮促進(jìn)作用很強(qiáng)。
3. 醇類化合物丙二醇、甘油及聚乙二醇等多元醇單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，促滲效果不佳。往往與
其他透皮促進(jìn)劑合用。
4. 表面活性劑可增溶藥物，增加皮膚的潤(rùn)濕性。
5. 其他透皮促進(jìn)劑、尿素、揮發(fā)油和氨基酸等。
4).皮膚因素的影響： 皮膚的滲透性是影響藥物透皮吸收的重要因素。不同部位的皮膚藥物透皮吸收的情況不同。
4 、 TTS的常用材料
1) 控釋膜材料： 經(jīng)皮吸收制劑的控釋膜分為均質(zhì)膜與微孔膜。
（1) 均質(zhì)膜的高分子材料： 乙烯-乙酸乙烯共聚物（EVA)，
（2) 控釋膜中的微孔膜： 通過(guò)聚丙烯拉伸而得，也有用醋酸纖維膜的。
2) 骨架材料。
（1). 聚合物骨架材料： 聚乙烯醇（PVA)：醇解度在80%左右的水溶性最好，在冷熱水中均能溶解。
（2) 微孔材料： 幾乎所有的合成高分子材料均可作微孔骨架材料，應(yīng)用較多的是醋酸纖維素。
3) 壓敏膠： 其作用是使制劑與皮膚緊密粘貼，有時(shí)又作為藥物的儲(chǔ)庫(kù)或載體材料，用以調(diào)節(jié)藥物的釋放速度。
4) 其它材料
（1) 背襯材料： 系用于支持藥庫(kù)或壓敏膠等的薄膜。
（2) 保護(hù)膜材料：常用的有聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯等塑料薄膜。
（3) 藥庫(kù)材料： 可以用單一材料，也可用多種材料配制的軟膏、凝膠或溶液，如卡波姆、HPMC、PVA等。
第14章 靶向制劑
一、靶向制劑的概念與分類
1、靶向制劑的概念： 亦稱靶向給藥系統(tǒng)（Targeting drug delivery system,TDDS)，是通過(guò)載體使藥物選擇性地濃集于病變部位的給藥系統(tǒng)。
1)成功的靶向制劑應(yīng)具備四個(gè)要素： ① 定位： ② 濃集：③ 控釋： ④ 無(wú)毒可生物降解。
2) 靶向制劑的特點(diǎn)： ① 可以提高藥效： ② 降低毒性： ③ 可以提高藥品的安全性、有效性、可*性和病人用藥的順應(yīng)性。
3)、 按藥物所到達(dá)的靶部位可將靶向制劑分為三類：
（1) 第一類是可以到達(dá)特定靶組織或靶器官的靶向制劑。
（2) 第二類是可以到達(dá)特定靶細(xì)胞的靶向制劑。
（3) 第三類是可以到達(dá)細(xì)胞內(nèi)某些特定靶點(diǎn)的靶向制劑。
目前通常的分類方法：
被動(dòng)靶向制劑： 被動(dòng)靶向制劑即自然靶向制劑，是進(jìn)入體內(nèi)的載藥微粒被巨噬細(xì)
胞作為外來(lái)異物所吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向制劑，藥物選擇性地濃集于病變部位而產(chǎn)生特定的體內(nèi)分布特征。靶向制劑常采用液晶、液膜、脂質(zhì)、類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、生物降解型高分子物質(zhì)作為載體材料。
.主動(dòng)靶向制劑： 一般是將微粒表面加以修飾后作為“導(dǎo)彈”性載體，將藥物定向
地運(yùn)送到并濃集于預(yù)期的靶部位發(fā)揮藥效的靶向制劑，即微粒表面特定的配體與靶細(xì)胞的受體結(jié)合。
物理化學(xué)靶向制劑： 是用某些物理方法或化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效
的靶向制劑。
磁性微球制劑： 載藥微粒中加入磁性材料制成。
熱敏感靶向制劑： 加入對(duì)溫度較為敏感的載體材料制備。
pH敏感靶向制劑： 使用對(duì)pH敏感的載體材料制備，使其在體內(nèi)特定pH的靶區(qū)釋
放藥物。
栓塞性微球制劑： 阻斷靶區(qū)的血液供應(yīng)，又在靶區(qū)釋放藥物，從而起到栓塞和靶向化療的雙重作用。
二、 被動(dòng)靶向制劑
1、 脂質(zhì)體 系指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊脂質(zhì)體為類脂小球或液晶微囊。
1).脂質(zhì)體的組成與結(jié)構(gòu)：
（1) 脂質(zhì)體的組成： 是以磷脂為主要膜材并加入膽固醇等附加劑組成的板狀雙分子層或球狀雙分子層。
.（2)脂質(zhì)體的兩個(gè)重要理化性質(zhì)
相變溫度： 由“膠晶”態(tài)變?yōu)椤耙壕А睉B(tài)，在相變溫度時(shí)，膜的流動(dòng)性增加，被
包裹在脂質(zhì)體內(nèi)的藥物具有最大的釋放速率。
荷電性： 含酸性脂質(zhì)的脂質(zhì)體荷負(fù)電：含堿性脂質(zhì)的脂質(zhì)體荷正電：不含離子的
脂質(zhì)體顯電中性。脂質(zhì)體的表面荷與其包封率、穩(wěn)定性、靶器官分布急靶細(xì)胞的作用有重要關(guān)系。
（3)脂質(zhì)體的特點(diǎn)：
① 靶向性： 脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)可被巨噬細(xì)胞作為異物二吞噬，濃集在肝、脾、淋巴系統(tǒng)等巨噬細(xì)胞豐富的織器官中，因而可作為抗癌藥物的載體。
② 靶向性： 將藥物包封成脂質(zhì)體后，可使藥物在體內(nèi)緩慢釋放。
③ 組織相容性與細(xì)胞親和性： 脂質(zhì)體本身是類似生物膜結(jié)構(gòu)的泡囊，因而具有組織相容性。 易與細(xì)胞融合，通過(guò)融合方式進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)溶酶體消化后使藥物釋放于細(xì)胞內(nèi)。④ 降低藥物毒性： 脂質(zhì)體注射給藥后，改變了藥物的體內(nèi)分布，主要在肝、脾、骨髓等單核-巨噬細(xì)胞較豐富的器官濃集，這種體內(nèi)分布的改變必然減少心臟、腎臟和其他正常組織細(xì)胞中的藥物濃度，可明顯降低其心、腎毒性。這也是脂質(zhì)體用于抗癌藥物的載體的主要優(yōu)點(diǎn)之一。
提高藥物穩(wěn)定性： 脂質(zhì)體雙層膜的保護(hù)可使易被胃酸、胃酶破壞的藥物穩(wěn)定性及口
服吸收的效果。
（4)制備脂質(zhì)體的材料
① 磷脂類： 天然的卵磷脂、腦磷脂、豆磷脂以及合成磷脂。
② 膽固醇： 膽固醇具有調(diào)節(jié)膜流動(dòng)性的作用。
（5).脂質(zhì)體的制備方法： ① 注入法 ② 薄膜分散法 ③ 超聲波分散法 ④ 逆相蒸發(fā)法 ⑤ 冷凍干燥法。
（6) 脂質(zhì)體的作用機(jī)制和給藥途徑
① 脂質(zhì)體與細(xì)胞的相互作用： 作用過(guò)程可分為吸附、脂交換、 內(nèi)吞、融合四個(gè)階段。
② 給藥途徑 脂質(zhì)體適用于多種給藥途徑： 靜脈注射： 肌內(nèi)與皮下注射： 口服給藥：眼部給藥： 肺部給藥： 經(jīng)皮給藥： 鼻腔給藥：
2、 靶向乳劑
1)、 乳劑的靶向性特點(diǎn)： 對(duì)淋巴系統(tǒng)有較好的親和性。油狀或親脂性藥物制成O/W型乳劑靜注后，藥物可在肝、脾等巨噬細(xì)胞豐富的組織器官中濃集。水溶性藥物制Ｗ／Ｏ型乳劑經(jīng)口服、肌內(nèi)或皮下注射后，易聚集于淋巴器官、濃集于淋巴系統(tǒng)。
2)、 .藥物的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)
（1) 藥物經(jīng)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)，可避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)，提高藥物的生物利用度；
（2) 如果淋巴系統(tǒng)存在細(xì)菌感染或癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移等病灶，淋巴系統(tǒng)的定向性給藥具有重要的臨床價(jià)值。
藥物經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的可能途徑如下：
（1)經(jīng)血液循環(huán)向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)
（2)經(jīng)消化道向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)
（3)經(jīng)組織向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)
3) 影響乳劑靶向性與釋藥特性的因素
3、 微球
1). 概述 微球（Microspheres)是一種用適宜高分子材料為載體包裹或吸附藥物而制成的球形或類球形微粒，一般制成混懸劑供注射或口服，粒徑通常在1~250μm之間。
2)分類：
（1)非靶向微球： 主要目的是緩釋長(zhǎng)效，口服、皮下植入或關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的微球一般都屬于以緩釋長(zhǎng)效為目的的非靶向性微球。
（2) 靶向微球： 可根據(jù)靶向原理的不同分為三類：①普通注射用微球：②栓塞性微球：③磁性微球：
普通注射用微球的載體多數(shù)應(yīng)用生物降解材料，如蛋白類（明膠、白蛋白等)、糖類（瓊脂糖、淀粉、葡萄糖、殼聚糖等)、合成聚酯類
3). 微球的特性
（1)靶向性 一般微球主要為被動(dòng)靶向，混懸液經(jīng)靜脈注射后，首先與肺毛細(xì)血管網(wǎng)接觸，大于3μm的微球?qū)⒈环斡行Ы孬@，小于3μm時(shí)一般被肝、脾中的巨噬細(xì)胞攝取，小于0.1μm的微球有可能透過(guò)血管細(xì)胞的膜孔而離開(kāi)血液循環(huán)。
緩釋性
4)、微球的制備
4、 納米粒
1)、概念 納米粒包括納米囊和納米球，納米囊（Nanocapsules)屬藥庫(kù)膜殼型，納米球（Nanospheres)屬基質(zhì)骨架型。粒徑多在10~1000nm范圍內(nèi)，藥物可以溶解或包裹于納料粒中，分散在水中形成近似膠體溶液。
2)、納米粒的特點(diǎn)： 具有緩釋、靶向、保護(hù)藥物、提高療效和降低毒副作用的特點(diǎn)。
3)、制備納米粒的材料特點(diǎn)：具有生理相容性、生物降解性、定向性、細(xì)胞滲透性及良好的載藥能力。
4)、制備方法： 聚合法、天然高分子法、液中干燥法。
5)、體內(nèi)分布與消除
（1) 體內(nèi)分布： 納米�？山�(jīng)靜脈注射，一般被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)攝取，主要分布于肝（60%~90%)、脾（2%~10%)、肺（3%~10%)，少量進(jìn)入骨髓。納米粒亦可由細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間穿過(guò)內(nèi)皮壁到達(dá)靶部位。有些納米粒具有在肺瘤中聚集的傾向，因此作為抗癌藥物載體是納米粒最有價(jià)值的應(yīng)用之一。
消除： 給藥途徑不同或使用的聚合材料不同，納米粒在體內(nèi)的分布和消除也不同。
被動(dòng)靶向制劑名稱、分類、所用材料、制備方法
名稱 分類 所用材料 制備方法
脂質(zhì)體 單室脂質(zhì)體、多
室脂質(zhì)體 磷脂、膽固醇 注入法、薄膜分散法、超聲波法、逆相蒸發(fā)法、冷凍干燥法
靶向乳劑 W／O型、O／W
型、W／O／W型、
O／W／O型 各類乳化劑 油中乳化劑法、水中乳化劑法、新生皂法、兩相交
替加入法、機(jī)械法
微球 普通注射用微
球、栓塞性微
球、磁性微球 蛋白類、糖類、
合成聚酯類 乳化一固化法、液中干燥法
納米粒 納米囊、納米球 蛋白、明膠、聚
合高分子材料 聚合法、天然高分子法、液中干燥法
經(jīng)皮吸收制劑和靶向制劑歷年考題
A型題
1．透皮吸收制劑中加入“Azone”的目的是
A．增加塑性 B．產(chǎn)生微孔 c．滲透促進(jìn)劑促進(jìn)主藥吸收 D．抗氧劑增加主藥的穩(wěn)定性 E．防腐抑菌劑 (答案C)
提示：透皮吸收滲透促進(jìn)劑的名稱是本章常考考點(diǎn)之一
2．藥物透皮吸收是指
A．藥物通過(guò)表皮到達(dá)深層組織
B．藥物主要通過(guò)毛囊和皮脂腺到達(dá)體內(nèi)
c．藥物通過(guò)表皮在用藥部位發(fā)揮作用
D．藥物通過(guò)表皮，被毛細(xì)血管和淋巴吸收進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程
E．藥物通過(guò)破損的皮膚，進(jìn)人體內(nèi)的過(guò)程 (答案D)
3．對(duì)透皮吸收制劑的錯(cuò)誤表述是
A．皮膚有水合作用 B．透過(guò)皮膚吸收起局部治療作用
c．釋放藥物較持續(xù)平衡 D．透過(guò)皮膚吸收起全身治療作用
E．根據(jù)治療要求，可隨時(shí)終止給藥 (答案B)
4．不作為軟膏透皮吸收促進(jìn)劑使用的是
A．尿素 B．Azone C．表面活性劑 D．二甲基亞砜 E．三氯叔丁醇 (答案E)
