2012年度遼寧省醫(yī)學(xué)高級(jí)主任醫(yī)師職稱普通內(nèi)科晉升高級(jí)職稱輔導(dǎo)資料(二)
【結(jié)核病的化學(xué)治療】
（一)化學(xué)治療的原則
肺結(jié)核化學(xué)治療的原則是早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)合。整個(gè)治療方案分強(qiáng)化和鞏固兩個(gè)階段。
1．早期 對(duì)所有檢出和確診患者均應(yīng)立即給予化學(xué)治療。早期化學(xué)治療有利于迅速發(fā)揮早期殺菌作用，促使病變吸收和減少傳染性。
2．規(guī)律 嚴(yán)格遵照醫(yī)囑要求規(guī)律用藥，不漏服，不停藥，以避免耐藥性的產(chǎn)生。
3．全程 保證完成規(guī)定的治療期是提高治愈率和減少復(fù)發(fā)率的重要措施。
4．適量 嚴(yán)格遵照適當(dāng)?shù)乃幬飫┝坑盟�，醫(yī)學(xué)全在線搜集整,理www.gydjdsj.org.cn藥物劑量過低不能達(dá)到有效的血濃度，影響療效和易產(chǎn)生耐藥性，劑量過大易發(fā)生藥物毒副反應(yīng)。
5．聯(lián)合 聯(lián)合用藥系指同時(shí)采用多種抗結(jié)核藥物治療，可提高療效，同時(shí)通過交叉殺菌作用減少或防止耐藥性的產(chǎn)生。
（二)化學(xué)治療的主要作用
1．殺菌作用 迅速地殺死病灶中大量繁殖的結(jié)核分枝桿菌使患者由傳染性轉(zhuǎn)為非傳染性，減輕組織破壞，縮短治療時(shí)間，可早日恢復(fù)工作，臨床上表現(xiàn)為痰菌迅速陰轉(zhuǎn)。
2．防止耐藥菌產(chǎn)生 防止獲得性耐藥變異菌的出現(xiàn)是保證治療成功的重要措施，耐藥變異菌的發(fā)生不僅會(huì)造成治療失敗和復(fù)發(fā)，www.gydjdsj.org.cn而且會(huì)造成耐藥菌的傳播。
3．滅菌 徹底殺滅結(jié)核病變中半靜止或代謝緩慢的結(jié)核分枝桿菌是化學(xué)治療的最終目的。使完成規(guī)定療程治療后無復(fù)發(fā)或復(fù)發(fā)率很低。
（三)化學(xué)治療的生物學(xué)機(jī)制
1．藥物對(duì)不同代謝狀態(tài)和不同部位的結(jié)核分枝桿菌群的作用 結(jié)核分枝桿菌根據(jù)其代謝狀態(tài)分為A、B、C、D4群。A菌群：快速繁殖，大量的A菌群多位于巨噬細(xì)胞外和肺空洞干酪液化部分，占結(jié)核分枝桿菌群的絕大部分。由于細(xì)菌數(shù)量大，易產(chǎn)生耐藥變異菌。B菌群：處于半靜止?fàn)顟B(tài)，多位于巨噬細(xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境中和空洞壁壞死組織中。C菌群：處于半靜止?fàn)顟B(tài)，可有突然間歇性短暫的生長繁殖，許多生物學(xué)特點(diǎn)尚不十分清楚。D菌群：處于休眠狀態(tài)，不繁殖，數(shù)量很少�？菇Y(jié)核藥物對(duì)不同菌群的作用各異�？菇Y(jié)核藥物對(duì)A菌群作用強(qiáng)弱依次為異煙肼》鏈霉素＞利福平＞乙胺丁醇；對(duì)B菌群依次為吡嗪酰胺》利福平＞異煙肼；對(duì)C菌群依次為利福平》異煙肼。隨著藥物治療作用的發(fā)揮和病變變化，各菌群之間也互相變化。通常大多數(shù)結(jié)核藥物可以作用于A菌群，異煙肼和利福平具有早期殺菌作用，即在治療的48小時(shí)內(nèi)迅速的殺菌作用，使菌群數(shù)量明顯減少，傳染性減少或消失，痰菌陰轉(zhuǎn)。www.gydjdsj.org.cn這顯然對(duì)防止獲得性耐藥的產(chǎn)生有重要作用。B和C菌群由于處于半靜止?fàn)顟B(tài)，抗結(jié)核藥物的作用相對(duì)較差，有“頑固菌”之稱。殺滅B和C菌群可以防止復(fù)發(fā)。抗結(jié)核藥物對(duì)D菌群無作用。
2．耐藥性 耐藥性是基因突變引起的藥物對(duì)突變菌的效力降低。治療過程中如單用一種敏感藥，菌群中大量敏感菌被殺死，但少量的自然耐藥變異菌仍存活，并不斷繁殖，最后逐漸完全替代敏感菌而成為優(yōu)勢(shì)菌群。結(jié)核病變中結(jié)核菌群數(shù)量愈大，則存在的自然耐藥變異菌也愈多�，F(xiàn)代化學(xué)治療多采用聯(lián)合用藥，通過交叉殺菌作用防止耐藥性產(chǎn)生。聯(lián)合用藥后中斷治療或不規(guī)律用藥仍可產(chǎn)生耐藥性。其產(chǎn)生機(jī)制是各種藥物開始早期殺菌作用速度的差異，某些菌群只有一種藥物起滅菌作用，而在菌群再生長期間和菌群延緩生長期藥物抑菌濃度存在差異所造成的結(jié)果。因此，強(qiáng)調(diào)在聯(lián)合用藥的條件下，也不能中斷治療，短程療法最好應(yīng)用全程督導(dǎo)化療。
3．間歇化學(xué)治療 間歇化學(xué)治療的主要理論基礎(chǔ)是結(jié)核分枝桿菌的延緩生長期。結(jié)核分枝桿菌接觸不同的抗結(jié)核藥物后產(chǎn)生不同時(shí)間的延緩生長期。如接觸異煙肼和利福平24小時(shí)后分別可有6-9日和2-3日的延緩生長期。藥物使結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生延緩生長期，就有間歇用藥的可能性，而氨硫脲沒有延緩生長期，就不適于間歇應(yīng)用。
4．頓服 抗結(jié)核藥物血中高峰濃度的殺菌作用要優(yōu)于經(jīng)常性維持較低藥物濃度水平的情況。每日劑量一次頓服要比一日2次或3次分服所產(chǎn)生的高峰血濃度高3倍左右。臨床研究已經(jīng)證實(shí)頓服的效果優(yōu)于分次口服。
（四)常用抗結(jié)核病藥物
1．異煙肼（isoniazid,INH,H) 異煙阱問世已50余年，但迄今仍然是單一抗結(jié)核；藥物中殺菌力，特別是早期殺菌力最強(qiáng)者。INH對(duì)巨噬細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核分枝桿菌均具有殺菌作用。最低抑菌濃度為0.025-0.05µg/ml�？诜笱杆傥�，血中藥物濃度可達(dá)最、低抑菌濃度的20-100余倍。腦脊液中藥物濃度也很高。用藥后經(jīng)乙酞化而滅活，乙酞化的速度決定于遺傳因素。醫(yī)學(xué)全在,線www.gydjdsj.org.cn成人劑量每日300mg，頓服；兒童為每日5-1Omg/kg，最大劑（量每日不超過300mg。結(jié)核性腦膜炎和血行播散型肺結(jié)核的用藥劑量可加大，兒童20-30mg/kg，成人1O-2Omg/kg。偶可發(fā)生藥物性肝炎，肝功能異常者慎用，需注意觀察。如果發(fā)生周圍神經(jīng)炎可服用維生素B6（吡哆醇)。
2．利福平（rifampicin, RFP, R) 最低抑菌濃度為0.06-0.25µg/ml，對(duì)巨噬細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核分枝桿菌均有快速殺菌作用，特別是對(duì)C菌群有獨(dú)特的殺滅菌作用。INH與RFP聯(lián)用可顯著縮短療程�？诜�1-2小時(shí)后達(dá)血高峰濃度，半衰期為3-8小時(shí)，有效血濃度可持續(xù)6-12小時(shí)，藥量加大持續(xù)時(shí)間更長�？诜笏幬锛性诟闻K，主要經(jīng)膽汁排泄，膽汁藥物濃度可達(dá)200µg/ml。未經(jīng)變化的藥物可再經(jīng)腸吸收，形成腸肝循環(huán)，能保持較長時(shí)間的高峰血濃度，故推薦早晨空腹或早飯前半小時(shí)服用。利福平及其代謝物為橘紅色，服后大小便、眼淚等為橘紅色。成人劑量為每日8-1Omg/kg，體重在5Okg及以下者為45Omg,50kg以上者為60Omg，頓服。兒童每日10-20mg/kg。間歇用藥為600-9OOmg，每周2次或3次。用藥后如出現(xiàn)一過性轉(zhuǎn)氨酶上升可繼續(xù)用藥，加保肝治療觀察，如出現(xiàn)黃疸應(yīng)立即停藥。流感樣癥狀、皮膚綜合征、血小板減少多在間歇療法出現(xiàn)。妊娠3個(gè)月以內(nèi)者忌用，超過3個(gè)月者要慎用。其他利福霉素類藥物有利福噴丁（rifapentine, RFT)，該藥血清峰濃度（Cmax)和半衰期分別為10-30µg/ml和12-15小時(shí)。RFT的最低抑菌濃度為0．015-0．06µg/ml，比RFP低很多。上述特點(diǎn)說明RFT適于間歇使用。使用劑量為450mg-600mg，每周2次。RFT與RFP之間完全交叉耐藥。
3．吡嗪酰胺（pyrazinamide, PZA, Z) 吡嗪酰胺具有獨(dú)特的殺滅菌作用，主要是殺滅巨噬細(xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境中的B菌群。在6個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)短程化療中，PZA與INH和RFP聯(lián)合用藥是第三個(gè)不可缺的重要藥物。對(duì)于新發(fā)現(xiàn)初治涂陽患者PZA僅在頭兩個(gè)月使用，www.gydjdsj.org.cn因?yàn)槭褂?個(gè)月的效果與使用4個(gè)月和6個(gè)月的效果相似。成人用藥為1.5g/d，每周3次用藥為1.5-2.0g/d，兒童每日為30-40mg/kg。常見不良反應(yīng)為高尿酸血癥、肝損害、食欲不振、關(guān)節(jié)痛和惡心。
