藥物不良反應宏觀評價方法
藥物不良反應的宏觀評價是指通過運用流行病學的研究手段和方法來驗證或駁斥某一不良事件與藥物之間的因果關系的假說。常用的流行病評價方法有病例對照研究（A3-4)及隊列研究。（A3-5) 前者是已知結果（即發(fā)生了某不良反應后)，追查由某藥物引起的可能性大�。缓笳呤菍ρ芯繉ο笞粉櫽^察一段時間，比較暴露于藥物的研究對象中不良反應的發(fā)生率是否較不暴露于藥物的研究對象更高。顯然，隊列研究的結果更具可信性。
但無論是病例對照研究還是隊列研究，即使當研究結果檢驗有統計學意義時，在下因果關系的結論時也應謹慎，尤其是病例對照研究。提出不良事件與藥物相關的假設的方法有：
差異法（A4-2-1)、協同法（A4-2-2)、共變法（A4-2-3)、類比法（A4-2-4)、排除法（A4-2-5)。
由于臨床的復雜性，采用個案藥物不良反應的因果關系判斷方法所確定的藥物與某不良反應之間對應的因果關系，有時僅僅反映了該病例本身，具有特殊性，一般不能推廣到其他病人。如果這種病例報道多了，通常，從中可形成藥物與某不良反應之間的因果假設，但仍不能肯定，有待通過嚴密的流行病學設計，調查研究，對假說進行驗證或駁斥。即使統計學檢驗有意義，在下肯定結論時仍應謹慎，尚應符合流行病學的因果判斷原則（A4-2-6)www.med126.com
（A4-2-1)差異法
差異法也稱求異法，就是從相同中尋找不同的因素，這種不同的因素就有可能是引起醫(yī)學事件的原因。例如有一人群患有心律失常，當應用傳統的抗心律失常藥物無效時，停藥后又改用胺碘酮，結果有部分患者不僅原有的心律失常未得到控制，卻又發(fā)生了扭轉性室速。同屬一組人群，在使用胺碘酮前和后可找出的不同因素正是胺碘酮，因此，可以假設胺碘酮會引起扭轉性室速。據此，便可再作進一步的分析性研究。又如尼姑極少發(fā)生宮頸癌，她們與普通婦女的差異在于性生活，所以懷疑性生活紊亂是否與宮頸癌有關。
（A4-2-2)協同法
協同法也稱求同法。如果在不同的時間、不同的空間或不同人口統計學的人群中的某些人出現了同一種醫(yī)學事件，就可以采用這一方法提出假設。如某地春節(jié)期間發(fā)生百余名癥狀相同的不明疾病，經調查發(fā)現病人均有吃涮羊肉的經歷，后來證明所吃的羊肉有旋毛蟲寄生。
�。ˋ4-2-3)共變法共變法又稱相偕變異法。如果某種醫(yī)學事件的發(fā)生頻率隨著某種客觀因素的數量變動成正比地相應變動，那么，這種數量變動的客觀因素就可能是引起醫(yī)學事件的原因。轟動全世界的“反應停事件”就是通過這一方法提出假設的，研究者們巧妙地將相關年代反應停的市場銷售信息與醫(yī)學事件聯系起來，繪出一個銷售總量與病例數的時間分布曲線圖。從兩條曲線的平行起落關系說明了短肢畸形與反應停的緊密關系，于是很有把握地提出了假設。這種把藥物市場信息引人藥物流行病學研究的方法，正在被越來越多的人們所采用。
�。ˋ4-2-4)類比法
類比法又稱類推法。這種方法是把原因不明的醫(yī)學事件和另一已十分清楚的客觀因素進行比較，如有相似之處，說明這種客觀因素可能就是引起醫(yī)學事件的原因。例如瑞氏綜合征（Reye‘s syndrome)，雖然從幾項病例研究中，能了解到服用阿司匹林的兒童中有一部分（報道的比例不等)有該綜合征的表現，但以此提出假設，其理由是不夠充分的，后來有人發(fā)現水楊酸中毒的臨床和組織學改變很類似該綜合征，于是通過邏輯推理提出了假設。
�。ˋ4-2-5)排除法排除法也是一種邏輯推理方法。這種方法是在許多條件相同的人群中采取排除方法，對已知不可能引起某種醫(yī)學事件的因素逐一排除，最后保留下來而沒有任何排除依據的某一因素可能就是引起醫(yī)學事件的原因。例如1972年在湖北某農村地區(qū)有些夫婦不生孩子，經對這一人群進行調查，把生理性不育或曾作節(jié)育術和眼用避孕藥的夫婦除外，發(fā)現余下的不育夫婦并未服用過影響生育的任何藥物，唯獨值得注意的是，這些夫婦有吃生棉油的現在史。后經研究證實生棉油中的棉酚有殺滅精子的作用并影響男、女雙方生殖系統的正常發(fā)育。
（A4-2-6) 流行病學的因果判斷原則
任何因果關系必有其內在聯系，而內在聯系是靠一些相關因素連結起來的。因此，在判定因果關系時一定要以這些相關因素作依據，也就是說，首先要考慮假設的“因”與實際上的“果”之間是否存在著相關性。
聯系的強度
毫無疑問，聯系的強度越大，形成因果關系的可能性也越大。要知聯系的強度如何，必須借助于流行病學方法，從而形成藥物流行病學自身的思維和實施方法，隨著我國藥物流行病學工作的向前推進，其方法也必將逐步充實和完善。www.med126.com
評估因果聯系的強度，可以通過相對危險度（RR)和比值比（OR)來表達，RR是藥物暴露組ADR的危險度（發(fā)生率)除以非暴露組ADR的危險度（發(fā)生率)。例如在一組接受指定藥物的病人中觀察到12／1000人年發(fā)生某種醫(yī)學事件，另一組未接受同一藥物的病人僅觀察到2／1000人年，按上法相除得6.這并非表示事件的發(fā)生如何頻繁，而只說明暴露組出現事件的頻率是非暴露組的6倍。
如因選擇性偏倚而不能計算出測定RR所必須的頻率或出現無相關的假象時，為了測定RR的估計值，可以應用OR.當暴露組病人的ADR的出現率逐漸下降到罕見水平時，OR就越來越接近RR，大于1的值表示與藥物暴露有關的危險度上升，小于1則表示下降。
劑量效應關系
劑量增加的意義并非僅指投與病人用藥量的實際增加，而是以3個途徑表達出來的：①投與了增大的藥量；②個體存在較大的生物利用度；③用藥時間持續(xù)延長。以上任何一種或一種以上的途徑都代表著加大了的用藥劑量。當我們在加大可疑藥物劑量的同時，其危險度也隨之上升，就可以說這種現象具有劑量效應關系。如果能以劑量效應曲線顯示出效應隨劑量增加而加大的生物學階梯圖象，就說明可能存在因果聯系。確定實際的暴露劑量既不能唯一依據數據庫的記錄，也不能僅憑病歷記載和處方檢索，因為病人的依從性不佳很可能造成劑量增加的假象。除非有客觀證據能說明病人確實攝取了處方的加大劑量，否則，劑量效應關系是難以成立的。但當尚未肯定劑量效應關系時，并不一定就能排除可能存在的因果關系，因為量效關系并不是因果關系的唯一依據。
聯系的一致性
如果不同的研究者、不同的研究方法、或在不同的人群中對某一藥物引起某醫(yī)學事件所進行的研究均能獲得類似的結果，就會增加這種聯系的可靠性程度。這種在聯系上的一致性就是因果聯系的可重復性；當一研究結果不具有可重復性時，其結果可能就屬于假陽性。
當某一可疑藥物導致某種醫(yī)學事件的因果聯系被不同的研究者評估時，由于各個研究者考，試大網站收集所征集到的病例數太少，可能造成研究結果互不一致，或者把握度（檢驗效能)不足以證實是否存在因果聯系。此時，如能利用meta-ana1ysis方法進行分析，往往可獲得符合客觀情況的結果。
聯系的特異性
所謂聯系的特異性指的是某種藥物只會引起某種醫(yī)學事件，而別的藥物則不然。例如反應停致短肢畸形，氯碘羥喹致SMON，乙萘胺致膀胱癌等都是典型的例子。
有因必有果，有果必有因，當病例符合時，可加強事件原因推斷的說服力醫(yī).學全.在.線網站gydjdsj.org.cn，但當不存在聯系的特異性時也不可就因此而排除因果聯系。因為此種特異性不可能使每一例藥物暴露者都因應用某一特定藥物而出現同一種醫(yī)學事件；也就是說特異性不可能出現在所有藥物暴露者身上，就象反應停不可能使每一位懷孕早期用藥的孕婦都生下短肢畸形嬰兒一樣。
聯系的時間性
先因后果，聯系的時間性不僅指“因”必在“果”之前，而且還表示在藥物暴露后的一定時間內出現醫(yī)學事件這一明確的事實。以氯碘羥喹所致的SMON為例，本來是因有腹痛、腹瀉才服用該藥的，而在服后不久或間隔數日之后又出現了劇烈的腹痛和腹瀉。事發(fā)的早期，難以和疾病本身的癥狀相區(qū)別，至于伴有的神經癥狀就完全被忽略了。然而，自提出氯碘羥喹致SMON的假設后，就注意到暴露者的醫(yī)學事件都是在一定時段內發(fā)生的，說明了聯系的時間性。反應停事件則具有更獨特的時間聯系：①只有在早孕4～8周內服藥才有導致短肢畸形的可能；②實際上母親眼藥后不久就已形成了胎兒畸形，早產或足月產下的畸形嬰兒只不過是事實的延后出現而已。
聯系的合理性
所謂聯系的合理性是指從醫(yī)學和生物學角度衡量，因果聯系的判斷是合理的，符合科學邏輯的。例如反應停所致短肢畸形都是在懷孕早期眼藥后所形成的，而這一段時間正是胚胎形成期，容易致畸。再如氯碘羥喹致SMON有服藥后舌著綠色，尿、糞色亦然的現象，后經檢驗此著色物質正是致病的氯碘羥喹的三價鐵絡合物。
