醫(yī)院藥學:第五十二章　新藥的審批、生產和技術轉讓

一、新藥的審批程序和權限

新藥的審批與其它科研成果的鑒定或該國已生產

■［此處缺少一些內容］■

后，申請“新藥證書”時同時申請生產新藥。經省衛(wèi)生廳（局)審查同意后轉報衛(wèi)生部，由衛(wèi)生部審核，在發(fā)給“新藥證書”的同時，發(fā)給生產批準文號。末取得批準文號的一律不得生產。

持有“新藥證書”的研制單位，若不具備生產條件，可憑“新藥證書”轉讓技術。接受技術轉讓的生產單位可憑此證書（副本)向省衛(wèi)生廳（局)提出生產的申請并提供樣品，經檢驗合格由衛(wèi)生（廳)局轉報衛(wèi)生部審核發(fā)給批準文號。

（四)第一、二類新藥轉為正式生產的審批第一、二類批準后一律為試生產，試產期兩年，批準文號為“衛(wèi)藥試字”。試產品僅限供應醫(yī)療單位用及省級新藥特藥商店零售。試產期間，生產單位要繼續(xù)考察該新藥的質量和穩(wěn)定性，原臨床試驗單位要繼續(xù)觀察該新藥的療效和毒副反應或療效不確切者，由衛(wèi)生部決定停止生產、銷售和使用。

新藥試產期滿，由生產單位匯總有關方面材料，向省衛(wèi)生廳（局)提出轉為正式生產的報告，由衛(wèi)生廳（局)轉報衛(wèi)生部，由衛(wèi)生部審查批準并發(fā)給正式生產的批準文號，逾期不報告者取消原批準文號。

二、新藥申報資料項目

新藥和其它資料科技成果一樣具有信息，也就是說新藥研究最終成果主要是新的信息，包括各項研究的試驗報告、技術設計、工藝路線報告、情報文獻，當然也包括樣品，但這些樣品主要是為了復核各項試驗報告。新藥評價和審批也主要是審查、復核這些資料。下面介紹我國《新藥審批辦法》中規(guī)定的新藥申報資料項目。

(一)項目內容

(1)新藥名稱(包括正式品名、化學名、拉丁名、外文名，漢語拼音等，凡新制定的名稱，應說明命名的依據)，選題的目的與依據，國內有關該研究現狀生產、使用情況的綜述。

（2)確證其化學結構或給份的試驗數據、圖譜、對圖諳的解析及有關文獻資料。

（3)該品的試制路線、反應條件、精制方法、化學原料的規(guī)格標準，支、植物原料的來源、學名，藥用或提取部位，抗生素的菌種、培養(yǎng)基、制劑的處方、工藝及處方依據，輔料的來源及質量標準，有關文獻資料等，凡處方、制備工藝、原料、菌種與主要參考資料不同者，要提供修改的依據。

（4)理化常數、純度檢驗、含量（效價)測定等研究工作的試驗資料及文獻資料。

（5)與治療作用有關的主要藥效學的試驗資料及文獻資料。

（6)一般藥理研究的試驗及文獻資料。

（7)動物急性毒性試驗資料及文獻資料。

（8)動物長期毒性試驗資料及文獻資料。

（9)局部用藥毒性研究的試驗資料及文獻資料。

（10)復方制多種組分對藥效或毒性影響的試驗資料及文獻資料。

（11)致突變試驗資料及文獻資料。

（12)生殖毒性資料及文獻資料。

（13)致癌試驗資料及文獻資料。

（14)依賴性試驗資料及文獻資料。

（15)動物藥代動力學的試驗資料及文獻資料。

（16)原料藥及其制劑或復方制劑的初步穩(wěn)定性試驗資料及文獻資料。

（17)臨床研究用藥品質量標準草案及起草說明，并提供標準品或對照品。

（18)臨床研究用的樣品及其檢驗報告(樣品數量至少應為全檢需要的量的三倍)。

（19)擬進行研究（試驗或驗證)的計劃及供臨床醫(yī)師參閱的臨床前藥理、毒理研究結論綜述。

（20)臨床藥代動力學的試驗資料及文獻資料。

（21)生物利用度或溶出度的試驗資料及文獻資料。

（22)原料藥及其制劑或復方制劑的穩(wěn)定性試驗資料，結論（包括自然和化學動力學測試結果)，并提供標準品或對照品。

（23)生產用藥品質量標準草案及起草說明（要包括主藥定性試驗經結果及定量回收試驗結果)，并提供標準品或對照品。

（24)連續(xù)生產的樣品3－5批及檢驗報告書（樣品每批數量至少應為全檢需要量的三倍)。

（25)臨床研究負責單位整理的臨床研究總資料，并附各臨床研究單位的報告等資料。

（26)產品包裝材料、標簽、由臨床研究單位起草的產品試用或使用說明書樣稿，包括新藥品名、結構式及分子式（制劑應當附主藥成分)作用與用途、用法與用量（毒劇藥品應有極量)、毒副作用，禁忌證注意事項、包裝（規(guī)格、含量)、貯藏、有效期等項內容。

2．申報資料項目表（表52－1)

表52－1新藥（西藥)申報資料項目表

（二)中藥新藥申報項目

1．項目內容

（1)新藥名稱及命名的依據（包括正式品名、拉丁名、漢語拼音等)，原動、植、礦物名稱及科、屬、種的學名、產地、藥用部位，選題的目的也依據（包括處方來源、組方說明文獻資料等。)

（2)處方組成和制備工藝。

（3)與質量有關的理化性研究資料及文獻資料。

（4)有效成分或有效部位的化學、物理研究資料及文獻資料。

（5)人工制成品的與原藥材的理化對比試驗方法及數據。

（6)根據傳統(tǒng)中醫(yī)藥學理論和經驗資料及文獻資料。

（7)與治療作用有關的主要藥效學試驗資料及文獻資料。

（8)一般藥理研究試驗及文獻資料。

（9)動物急性毒性究試驗及文獻資料。

（10)動物長期毒性究試驗及文獻資料。

（11)致突變究試驗及文獻資料。

（12)生殖毒性究試驗及文獻資料。

（13)致癌究試驗及文獻資料。

（14)藥物的初步穩(wěn)定性究試驗及文獻資料。

（15)臨床研究用藥品質量標準草案及起草說明（含有毒性藥味的應含量或限量的測定方法)。

（16)臨床研究用樣品及檢驗報告書（樣品數量至少應為檢需要量的三倍)以及“藥品衛(wèi)生標準”檢驗報告書。

（17)原藥材標本。

（18)擬進行臨床研究（試驗或驗證)的計劃供臨床醫(yī)師參閱的臨床前藥理、毒理研究結論綜述。

（19)藥品的穩(wěn)定性試驗資料、結論（包括自然化學動力方法測試結果)。

（20)生產用藥品質量草案及起草說明。

（21)樣品三批（應有代表性，制劑應為連續(xù)生產的三批)及其檢驗報告書（樣品每批數量至少應為全檢需要的量的三批)及按“藥品衛(wèi)生標準”檢驗報告書。

（22)臨床研究負責單位整理的臨床總結資料，并附各臨床研究單位的臨床報告等資料。

（23)藥品包裝材料、標簽、由臨床研究單位起草的產品試用或作用說明書樣稿（包括新藥品名)、主要成分、功能與主治、用法與用量、毒副作用、禁忌癥、注意事項、貯藏等)。

2．申報資料項目表（表52－2)

表52－2新藥（中藥)申報資料項目表

三、新藥申報所需資料的有磁要求

（一)西藥部分

1．有關新藥藥理、毒理各項試驗，可參閱《新藥審批辦法》附件五《新藥藥理、毒理研究的技術要求》。

2．有關臨床試驗或驗證：可參《新藥審批辦法》附件六《新藥（西藥)臨床研究的技術要求》。

3．新藥（西藥)申報資料項目表中的“±”號表示須報送試驗資料或詳細文獻資料。

4．第三類新藥中臨床用藥時間長的新藥，須進行長期毒性試驗，參閱《新藥審批辦法》附五件五“長期毒性gydjdsj.org.cn/kuaiji/試驗”項下的周期等。

5．凡局部用藥，附按所屬類別送報相應資料外，在申請進行時尚需報送資料9。

6．西藥第一類須報告《新藥審批辦法》附件三項目編號12《生殖毒性試驗中的致畸試驗》資料及文獻資料；西藥第二類須報送《新藥審批辦法》附件三項目編號12《生殖毒性試驗中的致畸試驗》資料或文獻資料。避孕藥、性激素及致突變試驗陽笥或有細胞毒作用的新藥，需報送生殖毒性研究資料。

7．新藥結構與已知致癌物質有關、代謝產物與已知致癌物質相似、在長期毒性試驗中發(fā)現有細胞毒作用或某些臟器、組織細胞異常顯著的新藥；致突變試驗結果為陽性的新藥須報送致癌試驗資料。

8．新藥作用于中樞神經系統(tǒng)，如鎮(zhèn)痛藥、抑制藥、抑制及化學結構與人體具有依賴性傾向的化合物有關的新藥，須報送藥物依賴性試驗資料。

9．新藥中口服體制劑申請生產時需報送生物利用度或溶出度試驗資料及獻文資料。

10．放射性藥物在申請進行臨床研究時送報下列資料：1、2（±)、3、4、7、16、18、19，及動物分布試驗、顯象試驗、安全試驗等資料。在申請生產時報送下列資料23、24、25、26。上述申報資料為基本內容，必要時根據放射性藥物的特點，提出其他具體要求。

11．生化藥品中由動物、植物和微生物提取人體內存在的該類藥品，可不送11、12和13。生化藥品除按各類新藥的要求報送資料外，必要時，尚需根據生化藥品的特點，提出其他具體要求（如熱原檢查、降壓物質檢查和過敏試驗等)。

12．屬第一灰的抗生素，要經過抗生素分類學命名確證，其中組分的控制：單組分者，全生物合成的抗生素應不低于80％，半合成或全合成的抗生素應不低于90％；如有效及低毒笥組分有數種，可分別控制其比例含量，其總含量與單組者相同。

與國外為同類品種，但組分比例不同，與國外同類品比較，主組分不應低于85％，如主組分與國外同類品性質不同按第一類新藥要求報批。

13．復方制劑的處方中，如用國內未生產的原料藥，應有生產國批準的證明文件及進口檢驗合格證。

14．凡申請進行臨床研究時報送的資料有改動者，在申請生產時，均需重新補報。

15．所報資料應由研制負責人簽名，研制單位簽章，并注明各項研究工作原始資料（注實驗日期、實驗者)的保存地點和聯系人姓名。

16．臨床前和生產時所反資料，均須資料項目中的規(guī)定號碼編號。

（二)中藥部分

1．有關新藥藥理、毒理各項試驗，可參閱《新藥審批辦法》附件五“新藥理、毒理研究的技術要求”。

2．新藥（中藥)是報資料項目表中的“±”符號表示須報送試驗資料或詳細文獻資料。

3．新藥中第三類臨床用藥時間長新藥，須進行長期毒性試驗，參閱《新藥審批辦法》附件五“長期毒性試驗”項下的“試驗周期”等。

4．第一類新藥中“中藥材的人工制成品”須報送《新藥審批辦法》附件四的12“生殖毒性中的致畸胎試驗”資料及文獻資料，如致畸胎試驗結果為陽性，還應報一般生殖毒性等資料。

5．第一類新藥中“中藥材的人工制成品”須報送《新藥審批辦法》附件四的11“致突變試驗”資料及文獻資料，如致突變試驗結果為陽性者，還應報13“致癌試驗”資料。

6．第一類新藥中“新發(fā)現的中藥材”由省、直轄市衛(wèi)生廳（局)審核批準，限在本省、自治區(qū)、直轄市轄區(qū)銷售、使用。如全國范圍內銷售、使用、則須報送衛(wèi)生部審批該類藥材申報資料或視情況而定。

7．第一新藥中“中藥材新的藥用部位”所需申報資料視情況而定。

8．凡申請進行臨床研究時報送的資料有改動者，在申請生產時均須重新補報。

9．申報資料應由研制負責人簽名，研制單位蓋章，并各項研究工作的原始資料（注明試驗日期、試驗者)的保存地點和聯系人姓名。

10．臨床前和生產時報資料，均須按資料項目規(guī)定號碼編號。

四、新藥的保護及技術轉讓

新藥的研究需要投入較大的人力、物力和財力。研制單位開發(fā)新藥，一方面為人民群眾防病治病供了新的藥品，同時也要使其自身獲得相應的收益。如果一個新藥一以批準，其它生產廠家即不受任何約束地競相仿制,就會有損新藥開研制單位的經濟利益，甚至會由于仿制品質量不高而有損新藥及其開發(fā)單位的名譽。這種不合理的現象事實上會影響新藥開發(fā)的積極性。因此，為了保護科研，生產單位研制新藥的積極性和熱情，促進新藥的發(fā)展，真正體現《藥品管理》所規(guī)定的“國家鼓勵研究、創(chuàng)制新藥”這一政策，就必須對新藥采取一定的保護措施。由于我國專利法目前對藥品本身尚未規(guī)定專利，僅新藥可以通過申請生產方法專利或外觀設計專利來實行部分保護，也就是說，新藥品種不能通過專利來尋求保護。這樣，就應該有一定的行政手段來對新藥衽保護。衛(wèi)生部于1987年3月2日頒發(fā)了《關于新藥保護及技術轉讓的規(guī)定》其具體內容如下：

（一)新藥經衛(wèi)生部審核批準后，即發(fā)給研制單位“gydjdsj.org.cn/jianyan/新藥證書”正本和副本，該副本可用于新藥的技術轉讓。

（二)凡衛(wèi)生部批準的新藥，其他單位如未得到原研制單位的技術轉讓，在以下時即內不得移植生產：自頒發(fā)“新藥證書”之日起，第一類新藥八年（含試產期二年)；第二類新藥六年（含試產期二年)；第三類藥四年；第四類新藥三年。

（三)新藥在試產期間不得進行技術轉讓。

（四)新藥研制單位在轉讓新藥時除與受主方簽訂合同外，須將“新藥證書”副本交給讓方。并有責任將全技術無保留地轉給受讓方，保證生產出質量合格的產品。

（五)新藥研制單位如要再次進行技術轉讓，每次必須向所在省、自治區(qū)、直轄廳（局)提出申請，經審查后轉報衛(wèi)生部，由衛(wèi)生部審校同意后，可再發(fā)給，“新藥證書”副本。

（六)接受技術轉讓的單位必須持有“藥品生產企業(yè)許可證”。在申請生產新藥時，按《新藥審批辦法》的程序辦理，除報送有關資料外，不必須附有技術轉讓合同（影印件)及“新藥證書”副本，對于衛(wèi)生部已經批準生產發(fā)給批準文號的品種，尚須附有省級藥品生產主管部六的意見。

（七)接受技術轉讓的單位申請單位生產的新藥，如系國內首次生產的品種，按《新藥審批辦法》第十四條辦理；如該新藥系衛(wèi)生部已經批準生產并發(fā)給批準文號的品種，則由省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳（局)審批，抄報衛(wèi)生部備案。凡批準生產的品種，在發(fā)給批準文號的同時，應將申報時提供的“新藥證書”副本退生產單位保存。

（八)接受技術轉讓的單位無權再行技術轉讓。

（九)凡兩個以上各自進行新藥的單位同時或先后向衛(wèi)生行政部門提出同一新藥的申請，在該新藥尚未頒發(fā)“新藥證書”之前，衛(wèi)生部無可接受申請，符合條件者發(fā)給“新藥證書”。

（十)若干單位聯合研制并申請同一新藥，經審核符合條件者，“新藥證書”發(fā)參加研制的單位并共同署名，但副本只發(fā)給負責單位。該新藥如要進行轉讓，持有新藥證書副本的負責單位必須征得其他研制單位的同意。

（十一)研制單位取得新藥證書后，無特殊理由在二年內既不生產亦不轉讓者，該新藥的保護期即自行失效。

（十二)新藥的技術轉讓必須根據醫(yī)療的需要，合理布局。技術轉讓除執(zhí)行上規(guī)定外應按照《國務院關于技術轉讓的暫行規(guī)定》辦理。

（十三)凡已在我國取得生產方法專利或外觀設計專利的藥品。按照《中華人民共各國專利法》執(zhí)行。

以上的具體實施日期是自《新藥審批辦法》執(zhí)行日起（即1985年11月1日)，由衛(wèi)生部審批并發(fā)給“新藥證書”的新藥均按以上規(guī)定辦理。

進行新藥技術轉讓，必須從國家大局出發(fā)，應該根據市場需求，合理布局。而不應僅僅以經濟角度考慮，盲目轉讓，到處生產，影響國家藥生產規(guī)劃。

（高緒文)