細(xì)胞因子是多種細(xì)胞所分泌的能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化、調(diào)節(jié)免疫功能、參與炎癥發(fā)生和創(chuàng)傷愈合等小分子多肽的統(tǒng)稱。免疫球蛋白、補(bǔ)體不包括在細(xì)胞因子之列。
(一)根據(jù)產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞種類不同分類
1.淋巴因子(lymphokine) 于60年代開始命名,主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生,包括T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞等。重要的淋巴因子有IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-14、IFN-γ、TNF-β、GM-CSF和神經(jīng)白細(xì)胞素等。
2.單核因子(monokine) 主要由單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、G-CSF和M-CSF等。
3.非淋巴細(xì)胞、非單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子 主要由骨髓和胸腺中的基質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等細(xì)胞產(chǎn)生,如EPO、IL-7、IL-11、SCF、內(nèi)皮細(xì)胞源性IL-8和IFN-β等。
(二)根據(jù)細(xì)胞因子主要的功能不同分類
1.白細(xì)胞介素(interleukin,IL) 1979年開始命名。由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞或其它非單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子,在細(xì)胞間相互作用、免疫調(diào)節(jié)、造血以及炎癥過程中起重要調(diào)節(jié)作用,凡命名的白細(xì)胞介素的cDNA基因克隆和表達(dá)均已成功,目前已報(bào)道IL-1~I(xiàn)L-15。
2.集落刺激因子(colonystimulating factor,CSF) 根據(jù)不同細(xì)胞因子刺激造血干細(xì)胞或分化不同階段的造血細(xì)胞在半固體培養(yǎng)基中形成不同的細(xì)胞集落,分別命名為G(粒細(xì)胞)-CSF、M(巨噬細(xì)胞)-CSF、GM(粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞)-CSF、Multi(多重)-CSF(IL-3)、SCF、EPO等。不同CSF不僅可刺激不同發(fā)育階段的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞增殖的分化,還可促進(jìn)成熟細(xì)胞的功能。
3.干擾素(interferon,IFN) 1957年發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子,最初發(fā)現(xiàn)某一種病毒感染的細(xì)胞能產(chǎn)生一種物質(zhì)可干擾另一種病毒的感染和復(fù)制,因此而得名。根據(jù)干擾素產(chǎn)生的來源和結(jié)構(gòu)不同,可分為IFN-α、INN-β和IFN-γ,他們分別由白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和活化T細(xì)胞所產(chǎn)生。各種不同的IFN生物學(xué)活性基本相同,具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等作用。
4.腫瘤環(huán)死因子(tumor necrosisfactor,TNF) 最初發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)能造成腫瘤組織壞死而得名。根據(jù)其產(chǎn)生來源和結(jié)構(gòu)不同,可分為TNF-α和TNF-β兩類,前者由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,后者由活化T細(xì)胞產(chǎn)生,又名淋巴毒素(lymphotoxin,LT)。兩類TNF基本的生物學(xué)活性相似,除具有殺傷腫瘤細(xì)胞外,還有免疫調(diào)節(jié)、參與發(fā)熱和炎癥的發(fā)生。大劑量TNF-α可引起惡液質(zhì),因而TNF-α又稱惡液質(zhì)素(cachectin)。
5.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β家族(transforminggrowth factor-β family,TGF-β family) 由多種細(xì)胞產(chǎn)生,主要包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGFβ1β2以及骨形成蛋白(BMP)等。
6.趨化因子家族(chemokinefamily) 包括兩個(gè)亞族:(1)C-X-C/α亞族,主要趨化中性粒細(xì)胞,主要的成員有IL-8、黑素瘤細(xì)胞生長(zhǎng)刺激活性(GRO/MGSA)、血小板因子-4(PF-4)、血小板堿性蛋白、蛋白水解來源的產(chǎn)物CTAP-Ⅲ和β-thromboglobulin、炎癥蛋白10(IP-10)、ENA-78;(2)C-C/β亞族,主要趨化單核細(xì)胞,這個(gè)亞族的成員包括巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α(MIP-1α)、MIP-1β、RANTES、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1/MCAF)、MCP-2、MCP-3和I-309。
7.其它細(xì)胞因子 如表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-I(IGF-1)、IGF-Ⅱ、白血病抑制因子(LIF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、抑瘤素M(OSM)、血小板衍生的內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(PDECGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α(TGF-α)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)等。
眾多的細(xì)胞因子有以下共同的作用特點(diǎn)。
(1)絕大多數(shù)細(xì)胞因子為分子量小于25kDa的糖蛋白,分子量低者如IL-8僅8kDa。多數(shù)細(xì)胞因子以單體形式存在,少數(shù)細(xì)胞因子如IL-5、IL-12、M-CSF和TGF-β等以雙體形式發(fā)揮生物學(xué)作用。大多數(shù)編碼細(xì)胞因子的基因?yàn)閱慰截惢颍↖FN-α除外),并由4~5個(gè)外顯子和3~4個(gè)內(nèi)含子組成。
(2)主要與調(diào)gydjdsj.org.cn/zhicheng/節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答、造血功能和炎癥反應(yīng)有關(guān)。
(3)通常以旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine)形式作用于附近細(xì)胞或細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞本身。在生理狀態(tài)下,絕大多數(shù)細(xì)胞因子只有產(chǎn)生的局部起作用。
(4)高效能作用,一般在pM(10-12M)水平即有明顯的生物學(xué)作用。
(5)存在于細(xì)胞表面的相應(yīng)高親和性受體數(shù)量不多,在10~10000/每個(gè)細(xì)胞。近年來,細(xì)胞因子受體的研究進(jìn)展相當(dāng)迅速,根據(jù)細(xì)胞因子受體基因DNA序列以及受體胞膜外區(qū)氨基酸序列、同源性和結(jié)構(gòu),可分為四個(gè)類型:免疫球蛋白超家族、造血因子受體超家族、神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體超家族和趨化因子受體。
(6)多種細(xì)胞產(chǎn)生,一種IL可由許多種gydjdsj.org.cn/shouyi/不同的細(xì)胞在不同條件下產(chǎn)生,如IL-1除單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或巨噬細(xì)胞系產(chǎn)生外,B細(xì)胞、NK細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞等在某些條件下均可合成和分泌IL-1。
(7)多重的調(diào)節(jié)作用(multiple regulatory action),細(xì)胞因子不同的調(diào)節(jié)作用與其本身濃度、作用靶細(xì)胞的類型以及同時(shí)存在的其它細(xì)胞因子種類有關(guān)。有時(shí)動(dòng)物種屬不一,相同的細(xì)胞因子的生物學(xué)作用可有較大的差異,如人IL-5主要作用于嗜酸性粒細(xì)胞,而鼠IL-5還可作用于B細(xì)胞。
(8)重疊的免疫調(diào)節(jié)作用(overlapping regulatory action),如 IL-2、IL-4、IL-9和IL-12都能維持和促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖。
(9)以網(wǎng)絡(luò)形式發(fā)揮作用,細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)作用主要是通過以下三種方式:(1)一種細(xì)胞因子誘導(dǎo)或抑制另一種細(xì)胞因子的產(chǎn)生,如IL-1和TGF-β分別促進(jìn)或抑制T細(xì)胞IL-2的產(chǎn)生;(2)調(diào)節(jié)同一種細(xì)胞因子受體的表達(dá),如高劑量IL-2可誘導(dǎo)NK細(xì)胞表達(dá)高親和力IL-2受體;(3)誘導(dǎo)或抑制其它細(xì)胞因子受體的表達(dá),如TGF-β可降低T細(xì)胞IL-2受體的數(shù)量,而IL-6和IFN-γ可促進(jìn)T細(xì)胞IL-2受體的表達(dá)。
(10)與激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)共同組成了細(xì)胞間信號(hào)分子系統(tǒng)。