生理學(xué):第五節(jié)　甲狀旁腺和甲狀腺C細(xì)胞

甲狀旁腺分泌的甲狀腺激素（parathyroid hormone,PTH)與甲狀腺C細(xì)胞分泌的降鈣素（calcitonin,CT)以及1，25-二羥維生素D₃共同調(diào)節(jié)鈣磷代謝，控制血漿中鈣和磷的水平。

一、甲狀旁腺激素

PTH是甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的含有84個(gè)氨基酸的直鏈肽，分子量為9000，其生物活性決定于N端的第1-27個(gè)氨基酸殘基。在甲狀旁腺主細(xì)胞內(nèi)先合成一個(gè)含有115個(gè)氨基酸的前甲狀旁腺激素原（prepro-PTH)，以后脫掉N端二十五肽，生成九十肽的甲狀旁腺激素原（pro-PTH)，再脫去6個(gè)氨基酸，變成PTH（圖11-11)。

圖11-11 人甲狀旁腺激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

在甲狀旁腺主細(xì)胞內(nèi)，部分PTH分子可以第33位與第40位氨基酸殘基之間裂解，形成兩個(gè)片斷，可與PTH一同進(jìn)入血中。正常人血漿PTh 濃度為10-50ng/L，半衰期為20-30min。PTH主要在肝水解滅活，代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出體外。

近年從鱗狀上皮癌伴發(fā)高血鈣的患者癌組織中，分離出一種在化學(xué)結(jié)構(gòu)上類似PTH的肽，稱為甲狀旁腺激素相關(guān)(parathyroid hormone relatgydjdsj.org.cn/shiti/ed peptide,PTHrp)，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)正常組織如皮膚、乳腺以及胎兒甲狀旁腺中也存在這種肽。PTHrp與PTH從來(lái)源上是同族的，尤其兩者的N端1-13位氨基酸殘其完全相同，PTHrp也具有PTH活性。

（一)甲狀旁腺激素的生物學(xué)作用

PTH是調(diào)節(jié)血鈣水平的最重要激素，它有升高血鈣和降低血磷含量的作用。將動(dòng)物的甲狀旁腺摘除后，血鈣濃度逐漸降低，而血磷含量則逐漸升高，直至動(dòng)物死亡。在人類，由于外科切除甲狀腺時(shí)不慎，誤將甲狀旁腺摘除，可引起嚴(yán)重的低血鈣。鈣離子對(duì)維持神經(jīng)和肌肉組織正常興奮性起重要作用，血鈣濃度降低時(shí)，神經(jīng)和肌肉的興奮性異常增高，可發(fā)生低血鈣性手足搐搦，嚴(yán)重時(shí)可引起呼吸肌痙攣而造成窒息。

PTH對(duì)靶器官的作用是通過(guò)cAMP系統(tǒng)而實(shí)現(xiàn)的。

1．對(duì)骨的作用 骨是體內(nèi)最大的鈣貯存庫(kù)，PTH動(dòng)員骨鈣入血，使血鈣濃度升高，其作用包括快速效應(yīng)與延緩效應(yīng)兩個(gè)時(shí)相。

（1)快速效應(yīng)：在PTH作用后數(shù)分鐘即可發(fā)生，是將位于骨和骨細(xì)胞之間的骨液中的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)至血液中，骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞在骨內(nèi)形成一個(gè)膜系統(tǒng)，全部覆蓋了骨表面和腔隙的表面，在骨質(zhì)與細(xì)胞外液之間形成一層可通透性屏障。在骨膜與骨質(zhì)之間含有少量骨液，骨液中含有Ca²⁺（只有細(xì)胞外流人的1/3)。PTH能迅速提高骨細(xì)胞膜對(duì)Ca²⁺的通透性，使骨液中的鈣進(jìn)入細(xì)胞，進(jìn)而使骨細(xì)胞膜上的鈣泵活動(dòng)增強(qiáng)，將Ca²⁺轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外液中（圖11-12)。

圖11-12 PTH對(duì)骨鈣轉(zhuǎn)運(yùn)作用示意圖

（2)延緩效應(yīng)：在PTH作用后2-14h出現(xiàn)，通常在幾天甚至幾周后達(dá)高峰，這一效應(yīng)是通過(guò)刺激破骨細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)而實(shí)驗(yàn)的。PTH既加強(qiáng)已有的破骨細(xì)胞的溶骨活動(dòng)，又促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成。破骨細(xì)胞向周圍骨組織伸出絨毛樣突起，釋放蛋白水解酶與乳酸，使骨組織溶解，鈣與磷大量入轎，使血鈣濃度長(zhǎng)時(shí)間升主。PTH的兩個(gè)效應(yīng)相互配合，不但能對(duì)血鈣急切需要作出迅速應(yīng)答，而且能使血鈣長(zhǎng)時(shí)間維持在一定水平。

2．對(duì)腎的作用 PTH促進(jìn)遠(yuǎn)球小管對(duì)鈣的重吸收，使尿鈣減少，血鈣升高，同時(shí)還抑制近球不管對(duì)磷的重吸收，增加尿磷酸鹽的排出，使血磷降低。

此外，PTH對(duì)腎的另一重要作用是激活α-羥化酶，使25-羥維生素D₃（25-OH-D₃)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?，25-二羥維生素D₃（1,25-(OH)₂-D₃)。

3．1,25-(OH)₂-D₃的生成與作用體內(nèi)的VD₃（維生素D₃)主要由皮膚中7-脫氫膽固醇經(jīng)日光中些外線照射轉(zhuǎn)化而來(lái)，也可由動(dòng)物性食物中獲取。VD₃無(wú)生物活性，它首先需在肝羥化成25-OH-D₃，然后在腎又進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成1,25-(OH)₂-D₃，其作用為：①促進(jìn)小腸粘膜上皮細(xì)胞對(duì)鈣的吸收，這是由于1,25-(OH)₂-D₃進(jìn)入小腸粘膜細(xì)胞內(nèi)，與胞漿受體結(jié)合后進(jìn)入細(xì)胞核，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄過(guò)程，生成一咱與鈣有很高親和力的鈣結(jié)合蛋白（calcium-binding protein)，參與鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)而促進(jìn)鈣的吸收。PTH在增強(qiáng)鈣的吸收的同時(shí)也促進(jìn)磷的吸收；②對(duì)骨鈣動(dòng)員和骨鹽沉積有作用，一方面促進(jìn)鈣、磷的吸收，增加血鈣、血磷含量，刺激成骨細(xì)胞的活動(dòng)，從而促進(jìn)骨鹽沉積和骨的形成。另一方面，當(dāng)血鈣濃度降低時(shí)，又能提高破骨細(xì)胞的活性，動(dòng)員骨鈣入血，使血鈣濃度升高。另外，1,25-(OH)₂-D₃能增強(qiáng)PTH對(duì)骨的作用，在缺乏1,25-(OH)₂-D₃時(shí)，PTH的作用明顯減弱。

（二)甲狀旁腺激素分泌的調(diào)節(jié)

PTH的分泌主要受血漿鈣濃度變化的調(diào)節(jié)。血漿鈣濃度輕微下降時(shí)，就可使甲狀旁腺分泌PTH迅速增加，血鈣濃度降低可直接刺激甲狀旁腺細(xì)胞釋放PTH，PTH動(dòng)員骨鈣入轎，增強(qiáng)腎重吸收鈣，結(jié)果使已降低了血鈣濃度迅速回升。相反，血鈣濃度升高時(shí)，PTH分泌減少。長(zhǎng)時(shí)間的高血鈣，可使甲狀旁腺發(fā)生萎縮，而長(zhǎng)時(shí)間的低血鈣，則可使甲狀旁腺增生。

PTH的分泌還受其他一些因素的影響，如血磷升高可使血鈣降低而刺激PTH的分泌。血Mg²⁺濃度很低時(shí)，可使PTH分泌減少。另外，生長(zhǎng)抑素也能抑制PTH的分泌。

二、降鈣素

降鈣素是含有一個(gè)二硫鍵的三十二肽，分子量為3400。正常人血清中降鈣素濃度為10-20ng/L，血漿半衰期小于1h，主要在腎降解并排出，降鈣素整個(gè)分子皆為激素活性所必需，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖11-13。

圖11-13 人降鈣素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

（一)降鈣素的生物學(xué)作用

降鈣素的主要作用是降低血鈣和血磷，其主要靶器官是骨，對(duì)腎也有一定的作用。

1．對(duì)骨的作用 降鈣素抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)，減弱溶骨過(guò)程，這一反應(yīng)發(fā)生很快，大劑量的降鈣素在15min內(nèi)便可使破骨細(xì)胞活動(dòng)減弱70%。在給降鈣素1gydjdsj.org.cn/yishi/h左右，出現(xiàn)成骨細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)，持續(xù)幾天之久。這樣，降鈣素減弱溶骨過(guò)程，增強(qiáng)成骨過(guò)程，使骨組織釋放的鈣磷減少，鈣磷沉積增加，因而血鈣與血磷含量下降。

成人降鈣素對(duì)血鈣的調(diào)節(jié)作用較小，因?yàn)榻碘}素引起的血鈣濃度下降，可強(qiáng)烈地刺激PTH的。PTH的作用完全可以超過(guò)降鈣素的效應(yīng)。另外，成人的破骨細(xì)胞每天只能向細(xì)胞外液提供0.8g鈣，因此，抑制破骨細(xì)胞的活動(dòng)對(duì)血鈣的影響是很小的。然而，兒童骨的更新速度很快，破骨細(xì)胞活動(dòng)每天可向細(xì)胞外液提供5g以上的鈣，相當(dāng)于細(xì)胞外液總鈣量的5-10倍，因此，降鈣素對(duì)兒童血鈣的調(diào)節(jié)則十分明顯。

2．對(duì)腎的作用 降鈣素能抑制腎小管對(duì)鈣、磷、鈉及氯的重吸收，使這些離子從尿中排出增多。

（二)降鈣素分泌的調(diào)節(jié)

降鈣素的分泌主要受血鈣濃度的調(diào)節(jié)。當(dāng)血鈣濃度升高時(shí)，降鈣素的分泌亦隨之增加，降鈣素與PTH對(duì)血鈣的作用相反，區(qū)同調(diào)節(jié)血鈣濃度的相對(duì)穩(wěn)定。比較降鈣素與PTH對(duì)血鈣的調(diào)節(jié)作用，有兩個(gè)主要的差別：①降鈣素分泌啟動(dòng)較快，在1h內(nèi)即可達(dá)到高峰，而PTH分泌則需幾個(gè)小時(shí)；②降鈣素只對(duì)血鈣水平產(chǎn)生短期調(diào)節(jié)作用，其作用很快被有力的PTH作用所克服，后者對(duì)血鈣濃度發(fā)揮長(zhǎng)期調(diào)節(jié)作用，由于降鈣素的作用快速而短暫，所以，對(duì)高鈣飲食引起的血鈣升高回復(fù)到正常水平起著重要作用。進(jìn)食可刺激降鈣素的分泌。這可能與幾種胃腸激素如胃泌素、促胰液素以及胰高血糖素的分泌有關(guān)，它們都有促進(jìn)降鈣素分泌的作用，其中以胃泌素的作用最強(qiáng)。

現(xiàn)將PTH，1,25-(OH)₂-D₃和降鈣素對(duì)血鈣的調(diào)節(jié)作用及其相互關(guān)系總結(jié)于圖11-14。

圖11-14 PTH、CT與1,25-(OH)₂-D₃對(duì)血鈣的調(diào)節(jié)

→表示促進(jìn)→表示抑制