治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrugmonitoring，TDM)是自本世紀60年代起，在臨床藥理學、藥代動力學和臨床化學基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代分析檢測技術(shù)，形成和發(fā)展的一門應用性邊緣學科。其主要任務是通過靈敏可靠的方法，檢測病人血液或其它體液中的藥物濃度，獲取有關(guān)藥動學參數(shù)，應用藥代動力學理論，指導臨床合理用藥方案的制定和調(diào)整，以及藥物中毒的診斷和治療，以保證藥物治療的有效性和安全性。
藥物是治療疾病的主要手段之一。任何藥物都不會在體內(nèi)創(chuàng)造一新的生理、生化過程，而是通過調(diào)整疾病過程中失調(diào)的內(nèi)源性活性物質(zhì)量或生理生化過程，殺滅抑制病原體等，達到治療作用。顯然，藥物作用靶位濃度不足或過量，勢必導致藥物治療的無效或產(chǎn)生新的不良作用，甚可導致藥源性疾病的產(chǎn)生，乃至危及生命。因此，如何根據(jù)每個病人的具體情況，制定有效而安全的個體化藥物治療方案，長期以來一直是困擾臨床醫(yī)生的一個難題。雖然試圖通過按體重、體表面積、不同年齡等方法，計算調(diào)整用藥劑量，但由于影響藥物體內(nèi)過程的因素眾多，具體病人情況千差萬別，因此仍未能很好地解決這一問題。本世紀60年代末藥代動力學的發(fā)展成熟，使人們得以用簡練的數(shù)學公式表達藥物在體內(nèi)隨時間的量變規(guī)律。而60年代末和70年代初，相繼報告了普魯卡因胺和地高辛藥物效應與血藥濃度的關(guān)系，形成了以血藥濃度為客觀依據(jù)，調(diào)整劑量指導臨床用藥的設想。隨著科學技術(shù)的發(fā)展，各種高靈敏度、特異性的檢測方法的引入，使僅微量存在的藥物檢測得以進行。另一方面，越來越多的藥物的有效血藥濃度范圍及中毒濃度也相繼確定。以血藥濃度為客觀依據(jù)，運用藥代動力學理論指導制定合理用藥方案的優(yōu)越性，日益為廣大臨床醫(yī)生接受和采用，從而促進了TDM的發(fā)展。目前，TDM在歐美等發(fā)達國家，已成為臨床化學實驗室的主要常規(guī)工作之一。國內(nèi)一些有條件的醫(yī)院也從80年代起，逐步開展了這一工作。近年來，世界衛(wèi)生組織（WHO)及我國衛(wèi)生部藥物不良反應監(jiān)測中心的統(tǒng)計資料均顯示，因用藥不當而致死者遠遠高于同期死于各種傳染病的人數(shù)。而用藥不當死亡者中，大多是劑量不當所致。可以www.med126.com說隨著醫(yī)療技術(shù)整體水平的提高，在TDM的指導下制定和調(diào)整個體化的合理用藥方案，是藥物治療學發(fā)展的必然趨勢。另一方面，也應看到TDM工作的開展，使歷來主要為診斷服務的臨床化學實驗室工作，開辟了積極參與臨床藥物治療的廣闊新領(lǐng)域。
（一)生物膜對藥物的轉(zhuǎn)運
藥物的體內(nèi)過程包括吸收（血管內(nèi)給藥除外)、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄四過程。在這些過程中都涉及細胞膜、細胞內(nèi)器膜等生物膜對藥物的轉(zhuǎn)運。從基本結(jié)構(gòu)上講，生物膜均是由鑲嵌有蛋白質(zhì)的雙層流動態(tài)類脂質(zhì)分子構(gòu)成，其間有直徑約0.6nm的小孔。生物膜對藥物的轉(zhuǎn)運方式根據(jù)是否耗能，分做主動轉(zhuǎn)運和被動轉(zhuǎn)運兩類。
⒈主動轉(zhuǎn)運生物膜可通過其間鑲嵌的某些特異性載體蛋白，消耗能量轉(zhuǎn)運某些藥物。主動轉(zhuǎn)運的最大特點是可逆濃度差進行，并在經(jīng)同一載體轉(zhuǎn)運的藥物間存在競爭性抑制。在藥物轉(zhuǎn)運上，主動轉(zhuǎn)運僅限于極少數(shù)本身即為內(nèi)源性活性物質(zhì)，或與內(nèi)源性物質(zhì)有極相近結(jié)構(gòu)的藥物。
⒉被動轉(zhuǎn)運包括所有不消耗能量，僅能順濃度差進行的跨膜轉(zhuǎn)運。被動轉(zhuǎn)運包括擴散、濾過和www.gydjdsj.org.cn/zhicheng/易化擴散三種。由于不能耗能，被動轉(zhuǎn)運均不能逆濃度差進行。除易化擴散外，亦不存在競爭性抑制。
⑴擴散：指穿過生物膜的雙層類脂質(zhì)分子進行的藥物跨膜被動轉(zhuǎn)運。影響藥物擴散速度的因素除膜兩側(cè)的濃度差外，主要為藥物脂溶性高低。雖然藥物本身的化學結(jié)構(gòu)已決定了其脂溶性，但由于多數(shù)藥物均為弱酸或弱堿性物質(zhì)，在一定pH溶液中會發(fā)生不同程度的解離。根據(jù)Handerson-Hasselbalch公式可推得：
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式中pKs為弱酸藥或弱堿性藥共軛酸的解離平衡常數(shù)。
由于對同一物質(zhì)而言，其解離態(tài)脂溶性總是低于分子態(tài)。因此，生理情況下膜兩側(cè)存在pH差異時（如細胞內(nèi)、外液間)，必然在膜兩側(cè)產(chǎn)生以10的指數(shù)方次變化的解離程度差異。從理論上講，只有分子態(tài)的藥物脂溶性高，才能以擴散方式被動擴散，因此膜兩側(cè)有無濃度差僅是指分子態(tài)藥物而言。當膜兩側(cè)存在pH差異時，分子態(tài)被動擴散平衡，膜兩側(cè)包括解離態(tài)的總藥物濃度卻可有較大不同。
⑵濾過：指通過小孔進行的被動轉(zhuǎn)運。由于生物膜上的小孔直徑過小，只有少數(shù)分子量小于100的藥物如尿素、乙醇等，可以此方式進行。但毛細血管內(nèi)皮細胞間呈疏松連結(jié)，存在8nm左右的間隙，除少數(shù)大分子蛋白藥物外，允許絕大多數(shù)藥物自由通過。因此，藥物通過毛細血管的吸收、分布，以及通過腎小球排泄時，濾過為主要的轉(zhuǎn)運方式。
⑶易化擴散：借助膜上特異的載體但不耗能的被動轉(zhuǎn)運方式，此種方式在藥物轉(zhuǎn)運中極少見。
（二)吸收
吸收（absorption)是指藥物從給藥部位進入體循環(huán)的過程。血管內(nèi)給藥不存在吸收。血管外注射給藥時，藥物主要通過毛細血管內(nèi)皮細胞間隙，以濾過方式迅速進入血液。其吸收速度主要受注射部位血管豐富程度和藥物分子大小影響�？诜幬锏奈沾蠖嗤ㄟ^胃、腸道粘膜以被動擴散方式進行。雖然弱酸性藥物在酸性胃液中解離少，可有部分被吸收，但由于吸收面積、血液供應及停留時間等的巨大差異，包括弱酸性藥物在內(nèi)，口服藥物的主要吸收部位在小腸。影響口服藥物吸收的因素眾多，主要為藥物本身的脂溶性、分子大小等理化性質(zhì)、藥物制劑的崩解速度及溶解度、胃排空速度、腸蠕動等胃腸道功能狀態(tài)以及胃腸血流動力學狀況等。
某些藥物口服后吸收過程中，在通過胃腸道粘膜及第一次隨肝門靜脈血流經(jīng)肝臟時，可有部分被胃腸粘膜，更主要是被肝細胞中酶代謝失活，從而使進入體循環(huán)的量減少。這一現(xiàn)象稱“首過消除”（firstpasselimination)或“第一關(guān)長效應”。首過消除強的藥物，由于不同個體對同一藥物代謝能力存在較大差異，可對口服藥物吸收度（生物利用度)產(chǎn)生明顯影響。
（三)分布
分布（distribution)是藥物隨血液循環(huán)輸送至各器官、組織，并通過轉(zhuǎn)運進入細胞間液、細胞及細胞器內(nèi)的過程。必須指出，藥物在體內(nèi)的分布可達到動態(tài)平衡，但往往并不是均勻（濃度相等)的。只有分布到靶器官、組織或細胞的藥物，才能產(chǎn)生藥理效應。而以被動轉(zhuǎn)運方式分布的藥物，其靶位濃度與血藥濃度往往是成比例的。藥物在體內(nèi)的分布主要受下列因素影響：
⒈藥物的分子大小、pKa、脂溶性等理化性質(zhì)。
⒉藥物與血漿蛋白的結(jié)合絕大多數(shù)藥物都可程度不等地和血漿蛋白以弱的VanderWaals引力、氫鍵、離子鍵等迅速形成可逆的結(jié)合，并按質(zhì)量作用定律處于動態(tài)平衡。通常弱酸性藥主要和白蛋白結(jié)合，弱堿性藥和α1-酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合。由于蛋白質(zhì)的大分子性及兩性電解質(zhì)性，與血漿蛋白結(jié)合的藥物既不能以濾過方式，也不能以被動擴散的方式進行跨血管轉(zhuǎn)運。只有游離的藥物才能進行被動轉(zhuǎn)運分布，發(fā)揮作用。藥物和血漿蛋白的可逆性結(jié)合，可視做藥物在體內(nèi)的一種重要的暫時貯存形式及調(diào)節(jié)方式。藥物與血漿蛋白結(jié)合可達飽和，此時再加大劑量將會導致游離藥物濃度不成比例的升高，甚至中毒。與血漿蛋白同一位點結(jié)合的藥物間存在競爭性抑制，使游離藥物濃度發(fā)生改變，這點在高血漿蛋白結(jié)合率藥物尤應引起重視。如抗凝血藥雙香豆素的血漿蛋白結(jié)合率高達99％，若同時服用競爭同一蛋白結(jié)合位點的消炎藥保泰松，即使僅使雙香豆泰血漿蛋白結(jié)合率降為98％，但可發(fā)揮作用的游離藥物濃度卻增加了一倍，勢必造成自發(fā)性出血等毒性反應。此外血漿蛋白濃度的變化，亦將影響藥物的血漿蛋白結(jié)合率�；谏鲜龇N種原因，理想的TDM應直接測定血中游離部分的藥物濃度。
⒊特殊的膜屏障血腦屏障和血眼屏障都是由該處毛細血管內(nèi)皮細胞間聯(lián)接緊密、孔隙小，并在其外包裹有一層神經(jīng)膠質(zhì)細胞膜形成的脂質(zhì)膜屏障。只有高度脂溶性的藥物才能以被動擴散的方式進入腦脊液、腦組織和房水。而通常所說的胎盤屏障和一般生物膜沒有明顯的區(qū)別，因此，在藥物分布上幾乎不存在。這也是孕婦用藥必須考慮對胎兒影響的原因。
⒋生理性體液pH差異生理情況下細胞外液pH約為7.4，細胞內(nèi)液為7.0，乳汁更低，約為6.7。由于前述pH對藥物解離的影響，弱酸性藥將主要分布在血液等細胞外液中，而弱堿性藥則在細胞內(nèi)液和乳汁中分布高。
⒌主動轉(zhuǎn)運或特殊親和力少數(shù)藥物可被某些組織細胞主動攝取而形成濃集，如甲狀腺濾泡上皮細胞對碘的主動攝取，使甲狀腺中I-濃度比血漿高數(shù)十倍。另有少數(shù)藥物對某些組織、細胞成分具特殊親和力或形成難解難離的共價結(jié)合，亦可產(chǎn)生藥物在這些部位的高分布。
（四)生物轉(zhuǎn)化
機體對藥物進行的化學轉(zhuǎn)化、代謝稱生物轉(zhuǎn)化（biotransformation)。不能簡單地將生物轉(zhuǎn)化視為藥理活性的滅活。事實上，有些藥物必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才生成具藥理活性的代謝物。如可待因需在肝臟脫甲基代謝為嗎啡，才能發(fā)揮鎮(zhèn)咳止痛作用。但生物轉(zhuǎn)化總的結(jié)果是使藥物極性升高，有利排泄。藥物的生物轉(zhuǎn)化主要在肝細胞微粒體混合功能氧化酶（肝藥酶)的催化下進行，主要反應類型、該酶系的組成及催化過程，都與肝細胞對內(nèi)源性物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化相同，請參閱本書第十章。
現(xiàn)已明確，至少有200余種常用藥為肝微粒體混合功能氧化酶的誘導劑或抑制劑。這些藥物較長期使用時，對自身及與其同時使用的其他藥物生物轉(zhuǎn)化能力的影響，是TDM工作中必須注意的。如使用雙香豆素抗凝治療的病人，服用誘導劑鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥苯巴比妥30天，可使降血糖的穩(wěn)態(tài)血藥濃度由28μg/ml下降至14μg/ml左右；而抑制劑氯霉素使用2天，可使降血糖藥甲磺丁脲穩(wěn)態(tài)血藥濃度上升近1倍。肝微粒體混合功能氧化酶存在飽和性，當體內(nèi)藥量（血藥濃度)超過其最大代謝能力后，將會出現(xiàn)藥物消除動力學方式的轉(zhuǎn)化（參見本章第二節(jié))。
（五)排泄
排泄（excretion)是藥物及其代謝物排出體外的過程。藥物的生物轉(zhuǎn)化和排泄統(tǒng)稱為消除（elimination)。藥物排泄的主要途徑為經(jīng)腎臟隨尿排出。游離的原型藥物和代謝物均可通過腎小球毛細血管壁小孔隙濾入原尿中，也有少數(shù)弱酸、弱堿藥可在近曲小管上皮細胞，以主動轉(zhuǎn)運方式分泌入原尿中。原尿液中的原型藥物仍可以被動擴散等方式被腎小管重吸收，此時尿液pH通過對藥物解離度的影響，明顯改變原尿液中藥物被重吸收的量。此亦是弱酸或弱堿性藥物中毒時，可通過堿化或酸化尿液，促進藥物排泄的原因。而代謝物因極性高，一般不會被重吸收。隨原尿逐漸濃縮，其中的藥物及代謝濃度均上升，最終可遠遠超出血中濃度。這種濃集現(xiàn)象是許多藥物產(chǎn)生腎毒性的原因，另一方面對用以治療泌尿道疾患的藥物，則有其利于發(fā)揮治療作用的意義。
除經(jīng)腎臟排泄外，部分藥物及其經(jīng)肝細胞生物轉(zhuǎn)化而成的代謝物，可隨膽汁經(jīng)膽道系統(tǒng)排入十二指腸。進入腸腔的藥物及其代謝物可隨糞便排出體外，亦有一些藥物及其葡糖醛酸或硫酸酯代謝物經(jīng)腸道細菌水解后，可重新被腸道吸收，形成腸肝循環(huán)。某些藥物腸肝循環(huán)較顯著，如強心藥洋地黃毒甙在體內(nèi)可有約20％處于腸肝循環(huán)中。此外，揮發(fā)性氣體藥可由肺排泄，而汗液中也可排出少量藥物。某些藥物特別是弱堿性藥，可有相當部分自偏酸性的乳汁中排泄，這點在給哺乳期婦女用藥時必須考慮到。
事實上，藥物從進入人體內(nèi)起，即同時在吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄的綜合影響下，隨著時間而動態(tài)變化著的（圖9-1)。
顯然，孤立地研究上述體內(nèi)過程中的某環(huán)節(jié)的變化，籠統(tǒng)地描述某一過程的快慢、強弱，均不能客觀全面地反映體內(nèi)藥物隨時間的量變及其規(guī)律。同樣，當取樣測定某一體液中的藥物濃度，其結(jié)果除代表取樣瞬間該體液中的藥物濃度外，既不能了解在此之前，亦不能預測在此之后的變化情況，實無多大價值。藥代動力學則是以必要的數(shù)學模型、參數(shù)和公式，定量表達某種體液中藥物或代謝物在前述體內(nèi)過程的綜合作用下，隨著時間的量變規(guī)律。此外，應用藥代動力學理論，還可了解藥物的吸收、分布、消除的規(guī)律。如圖9-1所示，由于血液中的藥物在藥物體內(nèi)過程中起著中心樞紐作用，可將其視作藥物體內(nèi)過程的一面鏡子，因此，血液中的藥代動力學是最常采用的。在藥代動力學理論的指導下，就能夠根據(jù)血藥濃度測定的結(jié)果，客觀地推測藥物的體內(nèi)過程，判斷劑量是否得當，并制定出調(diào)整方案。因此，可以說藥代動力學是TDM工作的必備重要基礎(chǔ)理論。
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圖9-1 藥物體內(nèi)過程及其與血漿中藥物的關(guān)系示意圖
無論是藥物的治療作用還是不良反應，從本質(zhì)上說，都是通過藥物和靶位上的受體等大分子物質(zhì)間的相互作用而產(chǎn)生的。這種相互作用符合質(zhì)量作用定律，因此，藥物效應是否出現(xiàn)及其強弱，取決于靶位的藥物濃度。從這點上講，理想的TDM應直接檢測靶器官或組織的藥物濃度。但大多數(shù)藥物都是作用于心、肝、腎、胃腸道、中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)等，從這些部位以損傷性手段取樣，在現(xiàn)階段是困難且不能為病人所接受的。
前已述及，血液中的藥物在藥物體內(nèi)過程中起著中心樞紐作用，除直接在靶位局部用藥外，到達上述臟器的藥物均是從血液分布而至。藥物在體內(nèi)達分布平衡時，雖然血液和靶位的藥物濃度往往并不相等，但對絕大多數(shù)藥物，特別是以被動轉(zhuǎn)運方式分布的藥物，其血藥濃度與靶位藥物濃度的比值則是恒定的。換言之，即藥物效應與血藥濃度間存在著相關(guān)性。這一設想自60年代以來，已為眾多研究報告所肯定。根據(jù)血藥濃度與治療作用和毒性反應間的關(guān)系，不少藥物治療血藥濃度范圍及中毒水平都已確定。這些工作為TDM的開展，尤其是血液濃度測定結(jié)果的解釋判斷，提供了參考依據(jù)。當然，若其他易于獲取的體液藥物與血液或靶位藥物濃度間，也同樣存在恒定比值關(guān)系，亦可通過檢測這些體液中的藥物濃度進行TDM。必須指出，上面提到的治療血藥濃度范圍和中毒水平，僅是得自群體資料的參考值，由于個體間靶器官、組織或細胞對藥物反應性存在差異等原因，因此在解釋判斷TDM結(jié)果時，不能僅拘泥于上述標準，必須結(jié)合病人的具體臨床表現(xiàn)及治療效果，作出結(jié)論。
