Assmann分析近2萬人發(fā)現(xiàn)500人中有1例結(jié)構(gòu)基因雜合子出現(xiàn)，比野生型ApoAⅠ多一個(gè)或少一個(gè)正電荷或負(fù)電荷，大多數(shù)變異體無明顯血脂的變化，僅有ApoAⅠMarburg病在107位上的Lys缺失，引起輕度的TG升高。ApoAⅠ的Milano變異體（173Arg→Cys)血漿中HDL有所降低，然而冠心病發(fā)病率未見增加，ApoAⅠ和ApoCⅢ基因重排導(dǎo)致的變異是可引起家族性ApoAⅠ和ApoCⅢ缺乏癥，Karathansis首先用EcoRⅠ限制性gydjdsj.org.cn/zhuyuan/內(nèi)切酶分析ApoAⅠ基因，發(fā)現(xiàn)家族性早發(fā)冠心病患者都出現(xiàn)6.5kb片段純合子，正常人為13kb純合子，其雜合子為13kb/6.5kb，推測(cè)純合子6.5kb與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病有關(guān)。
ApoAⅠ與ApoCⅢ缺陷者表現(xiàn)為血HDL水平降低，易出現(xiàn)早期動(dòng)脈粥樣硬化。有報(bào)道ApoAⅠ減少，會(huì)導(dǎo)致LCAT活性降低，使ApoAⅠ、ApoAⅢ的脂蛋白如CM置換發(fā)生障礙，從而在體內(nèi)蓄積。
單一氨基酸變異的ApoAⅠ變異體如表10-4所示。
表10-4 單氨基酸置換的ApoAⅠ變異體
| 變異 | 名&稱 | 機(jī)能及臨床特征 | |
| 3：Pro→His | Munster 3C | 從前ApoAⅠ到成熟ApoAⅠ轉(zhuǎn)變障礙 | |
| 3：Pro→Arg | |||
| 4：Pro→Arg | Munster 3B | ||
| 10：Arg→Leu | Baltinore | ||
| 13：Arg→Tyr | Yame | ||
| 26：Gly→Arg | Lowa | 家族性淀粉樣 | |
| 37：Ala→Thr | |||
| 89：Asp→Glu | |||
| 100：Tyr→His | Karatsu | ||
| 103：Asp→Glu | Munster 3A | ||
| 107：Lys→0 | Marbarg(Munster 2A) | LCAT活性降低 | |
| 107：Lys→Met | |||
| 108：Trp→Arg | Tsushima | ||
| 110：Glu→Lys | Norway | ||
| 118：Lys→Met | Hita | ||
| 136：Glu→Lys | Norway | ||
| 143：Pro→Arg | Giessen | ||
| 147：Glu→Val | |||
| 158：Ala→Glu | Munster 2B | ||
| 165：Pro→Arg | 低HDL血癥 | ||
| 169：Glu→Gln | |||
| 173：Arg→Cys | Milano | 低HDL血癥，LCAT活性降低 | |
| 177：Arg→Hig | |||
| 198：Glu→Lys | Munster4 | ||
| 213：Asp→Gly | Munster 3D |
ApoB缺陷，出現(xiàn)無βwww.med126.com-脂蛋白血癥或低β脂蛋白血癥，無β-脂蛋白血癥是純合子隱性遺傳病，稱為Bassen-Kornzeig癥候群，脂肪吸收障礙（脂肪瀉)，紅細(xì)胞變形（棘狀紅細(xì)胞癥)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)等癥狀。
低β-脂蛋白血癥為顯性遺傳病，雜合子者血中LDL濃度低，與無β-脂蛋白血癥有區(qū)別，與純合子的無β-脂蛋白血癥出現(xiàn)類同的癥狀。其原因是ApoB結(jié)構(gòu)基因異常，經(jīng)三個(gè)家族分析，患者腸粘膜細(xì)胞的ApoB48合成正常而不能合成ApoB100，即ApoB48外顯子以外的ApoB100外顯子領(lǐng)域異常，由于LDL受體領(lǐng)域附近的點(diǎn)突變（Glu3500→Arg)，使LDL受體結(jié)合能力降低。
ApoB100的羧基端是其與LDL受體結(jié)合區(qū)，有下列依據(jù)證明這一推測(cè)：①M(fèi)ilne等用30種單克隆抗體觀察能與LDL受體結(jié)合的肽鏈區(qū)域，即ApoB100的2980～3780一段可被阻止，其他單克隆抗體無阻止作用；②縮短的ApoB異構(gòu)體缺乏羧基端，則不能與LDL受體結(jié)合；③羧基端有三個(gè)區(qū)域可與肝素結(jié)合，該區(qū)域含有幾簇帶正電荷的氨基酸殘基，其中之一的序列與ApoE區(qū)域的序列有同源性，這一區(qū)域稱為ApoE區(qū)，已證實(shí)這一區(qū)域可與LDL受體結(jié)合，其序列為3359～3367氨基酸殘基位置，帶正荷的氨基酸簇相當(dāng)保守；④經(jīng)化學(xué)修飾的帶正荷的ApoB100不能與LDL受體結(jié)合；⑤若ApoB100分子中3500Arg→Glu，LDL分子不能與LDL受體結(jié)合，導(dǎo)致高脂蛋白血癥，如Innerarity的家族性高脂蛋白血癥。
ApoB的cDNA中某一核苷酸的變異或缺失，均可引起家族性低β-脂蛋白血癥，迄今已發(fā)現(xiàn)有25種之多，血漿LDL濃度降低，雜合子患者血漿中ApoB和LDL濃度為其正常的1/4～1/2一般無癥狀，純合子則更為嚴(yán)重，包括脂肪吸收不良，棘型紅細(xì)胞，視網(wǎng)膜色素沉著和神經(jīng)性肌肉退變。
ApoB100是血漿脂蛋白中分子量最大的一種載脂蛋白，氨基酸鏈最長，因此在合成蛋白質(zhì)和形成脂蛋白的過程中，任何部位或環(huán)節(jié)均可能發(fā)生變異，可想而知，今后發(fā)現(xiàn)的ApoB100的變異會(huì)更多。
ApoCⅡ缺陷導(dǎo)致LPL活性降低。因?yàn)锳poCⅡ是LPL發(fā)揮催化作用不可缺少的輔因子。出現(xiàn)高TG血癥，高CM血癥，發(fā)病率約1/10萬，ApoCⅡ多種型異常的報(bào)道，如表10-5所示。
表10-5 ApoCⅡ的突變
| 名稱 | 突變點(diǎn) | 機(jī)能 |
| CⅡParis | A→G突變（外顯子2) | 起始密碼異常 |
| CⅡHamburg | G→C突變（內(nèi)含子2) | 剪接突變 |
| CⅡNiemegen | 1堿基缺失（外顯子3) | 18→stop |
| CⅡBari | C→G突變（外顯子3) | 34→stop |
| CⅡPadova | C→A突變（外顯子3) | 38→stop |
| CⅡAfrica | Lys55→Glu | 功能正常 |
| CⅡ-E缺失 | Pne67→ser→ | LpL活性異常 |
| CⅡToronto | 1堿基缺失（外顯子4) | 75→stop |
| CⅡSt Michael | 1堿基插入（外顯子4) | 79→17殘基延長 |
| CⅡBethesda | 突變點(diǎn)不明 | 蛋白痕跡 |
（源自Fojo ss et al.1990)
ApoE是LDL受體的配體，其表型不同，與LDL受體的能力也不同，E4和E3幾乎相同，E2幾乎無結(jié)合能力。E2純合子因?yàn)榈?58氨基酸殘基突變，因?yàn)镃M殘粒或β-VLDL的滯留而導(dǎo)致高Ch，TG血癥高脂蛋白血癥，易出現(xiàn)早期動(dòng)脈硬化，典型例子是家族性Ⅲ型高脂血癥，ε2基因純合子人群分布頻率為1%，家庭性Ⅲ型高脂血癥發(fā)病率為一萬人有2～3人，究其原因，ApoE2純合子遺傳因素是主要的，然而還與環(huán)境因素等的影響如甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)腫瘤以及家族性復(fù)合型高脂蛋白血癥等。ApoE突變點(diǎn)的主要位點(diǎn)如表10-6所示。
表10-6 主要ApoE突變點(diǎn)
| 突變部位 | IEF泳動(dòng)位置 | 基因頻率 | 受體結(jié)合活性（%) | Ⅲ型高脂血癥遺傳形式 |
| E3（野生型) | EⅢ | 0.825 | 100 | — |
| E4（Cys112→Arg) | EⅣ | 0.102 | 100 | — |
| E2（Arg156→Cys) | EⅡ | 0.066 | ＜2 | 隱性 |
| E5（Glu3→Lys) | EⅤ | 0.005 | 217 | — |
| E7（Glu244→Lys，Glu245→Lys) | EⅥ | 0.002 | 23 | — |
| Arg136→ser | EⅡ | (2) | 40 | 不明 |
| Arg142→Cys | EⅢ | (1) | ＜2 | 顯性 |
| Arg142→Cys | EⅢ | (4) | 45 | 不明 |
| Lys146→Gln | EⅡ | (4) | 40 | 顯性 |
| Lys146→Gln | EⅠ | (1) | ？ | 顯性 |
| 7氨基酸缺失（121-127) | EⅢ | (3) | 25 | 顯性 |
（源自Mahley R W,1991)
