病理生理學:第四節(jié)　心力衰竭的發(fā)病機制

心力衷竭的本質是心肌收縮性減弱。為了理解有關的問題，本節(jié)將首先簡要地復習心肌收縮的分子生物學基礎，然后討論心力衰竭的一般發(fā)病機制，以及肥大心肌轉向衰竭的機制。

心肌的收縮物質是組成粗、細肌絲的心肌蛋白。粗肌絲的主要成分是肌球蛋白（myosin)，其分子量約50萬，全長1500A，一端為桿狀的尾部，另一端為粗大的頭部（S₁)，二者之間是能彎曲的頸部（S₂)。頭部又分成兩片，是ATP酶的活動中心，它在肌動蛋白和肌球蛋白之間的搭橋和粗細肌絲之間的滑行中起著重要作用。細肌絲的主要成分是肌動蛋白（actin)，分子量47.000，分子呈球狀，串聯(lián)而成雙鏈螺旋狀的細肌絲纖維。在雙鏈間的溝槽內，gydjdsj.org.cn桿狀的向肌球蛋白（tropmyosin)和肌動蛋白卷曲在一起，每距400A處還有一個肌鈣蛋白（troponin)分子。向肌球蛋白和肌鈣蛋白是調節(jié)蛋白，本身不起收縮作用，但能調節(jié)肌動蛋白與肌球蛋白的聯(lián)結，而使心肌纖維發(fā)生收縮和舒張。肌鈣蛋白由三個亞單位組成，即向肌球蛋白亞單位（tropotroponin,TnT)、抑制亞單位（inhibrtor troponin,TnI)鈣結合亞單位（calciumcombining troponin, TnC)在心肌興奮-收縮偶聯(lián)中起重要作用（圖12－1、2)。

圖12－1 心肌收縮蛋白和調節(jié)蛋白

A.肌球蛋白分子結構模式圖，說明見正文。

B.肌動蛋白分子呈球形，串聯(lián)而成雙鏈螺旋狀的細肌絲。

向肌球蛋白在兩個肌動蛋白鏈之間。

每隔400A有一肌鈣蛋白復合體。

C.示粗、細肌絲在收縮與舒張時的相互關系。

Ca²⁺在心肌興奮時的電活動與機械收縮之間起偶聯(lián)作用。當心肌除極化時，Ca²⁺從細胞外轉移到心肌細胞的胞質中，同時也從肌質網(wǎng)釋放入胞質。因此胞質內Ca²⁺濃度升高（由10^-8M升至10^-5M)。此時肌鈣蛋白的TnC即迅速與Ca²⁺結合。這種結合相繼使TnC和TnI的構型發(fā)生變化，其結果是TnI從肌動蛋白移開。這種構型變化又可通過TnT影響向肌球蛋白的位置，使向肌球蛋白旋轉到肌動蛋白兩條螺旋狀鏈的深溝中，從而使肌動蛋白的受點暴露而與肌球蛋白頭部相接觸，形成橫橋。S₁的ATP酶隨即作用于ATP而釋放能量，肌動球蛋白（actomyosin)乃發(fā)生收縮。心肌收縮后，由于Ca²⁺又重新移到細胞外及進入肌質網(wǎng)，胞質內Ca²⁺濃度又降至10^-8M。此時，肌鈣蛋白的TnC失去了Ca²⁺，TnC和TnI的構型恢復原狀，故TnI又與肌動蛋白結合，進而通過TnT使向肌球蛋白從肌動蛋白的深溝中轉移出來，而恢復原來的位置。于是肌動蛋白上的受點又被掩蓋，肌動球蛋白重新解離為肌動蛋白和肌球蛋白，橫橋解除，心肌乃舒張。

圖12－2 Ca²⁺與肌鈣蛋白結合引起心肌收縮的示意圖

在舒張期（左)，肌鈣蛋白復合體三成分（I、C、T)使向肌球蛋白

（Tm)位于細肌絲（A)螺旋溝的外側，從而阻止細肌絲與肌球蛋白

橫橋（M)發(fā)生作用。當Ca²⁺與肌鈣蛋白C（右)結合引起一系列的

活動使I與細肌絲分開、從而使Tm移進細肌絲的螺旋溝中，細肌絲乃得

以與肌球蛋白橫橋相互作用而引起心肌收縮。

下文將著重討論慢性心力衰竭的發(fā)病機制。

從心肌分子結構及興奮收縮偶聯(lián)過程的基礎出發(fā)，目前認為心肌負荷過重和心肌受損等病因引起心肌收縮性減弱的一般機制大致有下述幾個方面。

一、心肌能量代謝障礙

（一)能量生成（釋放)障礙

心肌主要借各種能源物質包括脂肪酸，葡萄糖等的有氧氧化而獲得能量。心肌細胞對氧的需要量很大，攝取能力很強，在正常安靜情況下，冠狀動靜脈血氧含量差可高達14ml%�？梢�，心肌氧供給不足或有氧氧化過程的障礙，均可使心肌細胞內能量生成不足而導致心肌收縮性減弱。

嚴重的貧血、冠狀動脈硬化等所引起的心肌缺氧，是導致心肌細胞內能量生成不足的常見原因。維生素B₁缺乏時，由于焦磷酸硫胺素（丙酮酸脫羧酶的輔酶)生成不足，丙酮酸的氧化發(fā)生障礙，故也可引起心肌能量生成不足。肥大的心肌也可因心肌缺氧而導致能量生成不足（詳后文)。

（二)能量利用障礙

心肌細胞內氧化磷酸化過程中所產(chǎn)生的ATP，在心肌興奮-收縮偶聯(lián)過程中受到肌球蛋白頭部ATP酶的作用而水解，為心肌收縮提供能量。實驗表明，部分動物的心肌由肥大轉向衰竭時，心肌耗氧量和ATP含量并不減少而完成的機械功卻顯著減少，說明心肌利用ATP中的化學能作機械功的過程有障礙，即心肌的能量利用發(fā)生障礙。有人發(fā)現(xiàn)，隨著心肌負荷過重而發(fā)生心肌肥大時，心肌收縮蛋白的結構發(fā)生變化，肌球蛋白頭部ATP酶的活性降低，ATP水解發(fā)生障礙，因此能量利用發(fā)生障礙，心肌收縮性乃因而減弱。這種現(xiàn)象也可見于老年人及甲狀腺功能低下的心臟。關于心肌收縮蛋白質結構發(fā)生變化的機制尚未闡明。

二、興奮-收縮偶聯(lián)障礙-Ca²⁺的運轉失常

近年來，在心力衰竭的發(fā)病機制中，因Ca²⁺運轉失常引起的心肌興奮-收縮偶聯(lián)障礙，受到了很大重視。正常心肌在復極化時，心肌細胞內肌質網(wǎng)的ATP酶（鈣泵)被激活，從而使胞質中的Ca²⁺逆著濃度差被攝取到肌質網(wǎng)中儲存；同時，另一部分Ca²⁺則從胞質中被轉運到細胞外。于是心肌細胞胞質Ca²⁺濃度降低。心肌舒張。心肌除極化時，肌質網(wǎng)向胞質釋放Ca²⁺，同時又有Ca²⁺從細胞外液進入胞質，因而胞質中Ca²⁺濃度增高，心肌收縮。心肌興奮-收縮偶聯(lián)障礙的發(fā)生機制主要有：

圖12－3 心肌能量代謝

（一)肌質網(wǎng)攝取Ca²⁺減少有人發(fā)現(xiàn)，在過度肥大的心肌中，肌質網(wǎng)ATP酶的活性降低，因而在心肌復極化時肌質網(wǎng)攝取和儲存Ca²⁺的量減少，除極化時www.med126.com肌質網(wǎng)向胞質釋放的Ca²⁺也因之減少。由此所引起的心肌細胞除極化時胞質內Ca²⁺濃度的低下可能是心肌收縮性減弱的重要原因。

另據(jù)報道，在肌質網(wǎng)攝取Ca²⁺減少的同時，線粒體對Ca²⁺攝取量增多，但線粒體在心肌除極化時向胞質釋放Ca²⁺的速度卻非常緩慢。Ca²⁺在心肌細胞中這種異常的分布也是胞質Ca²⁺濃度降低的一個原因。此外，還有人認為線粒體內Ca²⁺的增多可引起氧化磷酸化脫偶聯(lián)，從而使能量生成不足。

（二)酸中毒和高鉀血癥 Ca²⁺的運轉也受H⁺和K⁺的影響。在心力衰竭時有一定程度的缺氧，故可有細胞外液H⁺和K⁺濃度的增高。關于H⁺如何影響運轉的問題也未完全清楚。不同的作者提出過不同的假設：Katz等曾認為H⁺能在肌鈣蛋白上與Ca²⁺競爭結合位置，因而在H⁺過多時就能取代Ca²⁺的位置而使心肌的興奮-收縮偶聯(lián)發(fā)生障礙。也有人報道，在H⁺濃度增高時，Ca²⁺與肌質網(wǎng)的結合比較牢固，除極化時肌質網(wǎng)釋放Ca²⁺減少，故H⁺增多時，心肌的興奮-收縮偶聯(lián)發(fā)生障礙。前文已經(jīng)提到，正常心肌細胞在除極化時有Ca²⁺從細胞外液進入胞質，而最近有人報道，在細胞外液H⁺濃度增高時，Ca²⁺的內流減慢，故心肌興奮-收縮偶聯(lián)發(fā)生障礙。

細胞外液中的K⁺和Ca²⁺在心肌細胞上有互相競爭的作用。當外液中K⁺濃度升高時，動作電位中Ca²⁺內流就減少，因而心肌胞質中Ca²⁺濃度降低，這也是引起心肌興奮-收縮偶聯(lián)障礙的一個因素。

（三)心肌內去甲腎上腺素含量減少有人報道，從心力衰竭患者取得的心房活組織中。去甲腎上腺素的含量很低：從有嚴重心力衰竭而行二尖瓣置換術的患者取得的心室乳頭肌活組織中，去甲腎上腺素的含量也很少，在有的病人，含量僅為正常的10％。心力衰竭時心肌去甲腎上腺素含量減少，可能是由于肥大而衰竭的心肌中酪氨酸羥化酶活性降低，因而心肌交感神經(jīng)纖維中兒茶酚胺的合成減少所致。在正常情況下，去甲腎上腺素與心肌細胞表面的β受體結合后，通過激活腺苷酸環(huán)化酶，可使心肌細胞內的ATP轉變?yōu)閏AMP,cCAMP一方面能促使Ca²⁺內流，另一方面又可通過蛋白激酶的活化而使心肌細胞肌質網(wǎng)的一種蛋白磷酸化，從而使肌質網(wǎng)攝取和釋放Ca²⁺的速度增高�？梢娙ゼ啄I上腺素有加強心肌興奮-收縮偶聯(lián)的作用，而心肌內去甲腎上腺素含量減少時,心肌的興奮-收縮偶聯(lián)過程就可能發(fā)生障礙。肥大而衰竭的心肌內去甲腎上腺素含量減少，除了可能與合成減少有關外，還可能是由于消耗過多。這是因為心輸出量減少時，交感神經(jīng)的活動加強，故交感神經(jīng)末梢包括心肌交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素增多。

此外，有些事實還說明心力衰竭時不僅有心肌兒茶酚胺含量的減少，而且心肌細胞腎上腺能受體的功能也發(fā)生了改變，例如在嚴重心力衰竭時，β受體受異丙基腎上腺素作用時細胞內不能產(chǎn)生正常量的cAM，提示可能此時β受體敏感性降低，因而cAMP產(chǎn)生不足。如前所述,cAMP的不足就可使Ca²⁺內流和肌質網(wǎng)攝取Ca²⁺不足，從而導致心肌興奮-收縮偶聯(lián)障礙。

在這方面，也有一些不同的見解。有人認為，雖然心力衰竭時心肌兒茶酚胺含量減少，但因心力衰竭患者交感神經(jīng)活動加強，故血液中兒茶酚胺顯著增多，而心肌對兒茶酚胺的敏感性也較高，故完全可能彌補心肌中兒茶酚胺的不足。

三、心肌的結構破壞

嚴重缺血時的心肌壞死，以及急性炎癥時的心肌變性，壞死等可導致心肌收縮蛋白大量破壞，從而引起心肌收縮性顯著減弱。

關于肥大心肌轉向衰竭的機制，前文已經(jīng)有幾處提到。為了加深理解，下文將再就此問題作綜合性的概述。

心肌肥大是一種強有力的代償形式，然而它不是無限度的，如果病因歷久而不能被消除，則肥大心肌的功能便不能長期維持正常而終轉向心力衰竭。慢性心力衰竭一般都是在心肌代償性肥大的基礎上逐漸發(fā)生發(fā)展的。

肥大的心肌為何會轉向衰竭？這是長期以來為人們進行探討和研究的問題。目前認為，代償性心肌肥大是一種不平衡的生長形式。這種在器官、組織、細胞、分子等不同的水平上都有其特征性表現(xiàn)的不平衡生長，是肥大心肌轉向功能不全的基礎。

（一)器官水平上的特征從整個心臟來看，不平衡生長表現(xiàn)為心臟重量的增長超過了支配心臟的交感神經(jīng)元軸突的生長，因此心臟內交感神經(jīng)分布的密集程度顯著地低于正常。而且，肥大心肌中兒茶酚胺合成減少而消耗增多，因而心內去甲腎上腺素含量顯著減少，這種神經(jīng)支配和遞質含量方面的變化，就會促使心肌興奮-收縮偶聯(lián)發(fā)生障礙，從而導致心肌收縮性減弱。

（二)組織水平上的特征表現(xiàn)在心肌內微動脈和毛細血管的生長明顯地落后于心肌細胞體積的增長，所以單位重量的肥大心肌毛細血管數(shù)目減少。對哺乳類動物心肌微循環(huán)的活體組織研究表明，安靜時，正常動物心肌每1mm³內約有2，300條開放的毛細血管，毛細血管平均間距為16.8μm。當心臟負荷加重或缺氧時，毛細血管前括約肌松弛，原處于貯備狀態(tài)的約2，100條毛細血管也開放。這樣，總的功能性毛細胞管可達4.400條/mm³，毛細血管間距因而減少到5.5μm。因而，由于負荷加重而增高的心肌需氧量，很快通過原運輸加快而得到滿足。然而在心肌肥大時，則因毛細血管總數(shù)相對減少，氧的彌散間距增大，故心肌缺氧。這樣的患者在安靜的狀態(tài)下，大部分貯備毛細血管已經(jīng)開放，故當負荷增加時，功能性毛細血管數(shù)不能再有顯著的增加，氧的彌散間距也不能明顯縮小。因此肥大心肌在負荷增加時常處于缺氧狀態(tài)，致有氧代謝減弱，能量生成不足，心肌收縮性減弱。

關于肥大心肌是否缺氧的問題，也曾有過不同的見解，因為有人曾經(jīng)測定過單位重量肥大心肌冠狀動、靜脈血液氧含量差，結果與正常心肌的情況無明顯的差別，指示肥大心肌并不缺氧。

（三)細胞水平上的特征表現(xiàn)為細胞體積和重量的增加大于其表面積的增加，即肥大心肌的表面積與重量之比顯著降低。而細胞表面的胞膜（sarcoplasmic membrane)正是Na⁺-K⁺、Na⁺-Ca²⁺等離子轉運所必經(jīng)的部位。故細胞面積的相對減少可使細胞轉運離子的能力減弱，包括Ca²⁺內流相對不足，從而使心肌細胞的功能降低。近年來電子顯微鏡的觀察還證實、肥大心肌內線粒體數(shù)量與心肌細胞體積的比值減小，線粒體膜表面積與心肌纖維重量的比值也明顯減少，所以肥大心肌內生物氧化作用相對減弱。這也是肥大心肌能量生成不足的原因之一。

（四)分子水平上的特征 表現(xiàn)為肌球蛋白分子的重節(jié)片（頭部)和輕節(jié)片（尾部)的比值降低，即頭部在整個分子中所占的比重減少。而頭部正是ATP酶所在的部位，頭部比重的減少，就可使ATP酶的活性隨之相對降低。此外，ATP酶又受Ca²⁺的激活，心力衰竭時，由于Ca²⁺向肌球蛋白橫橋部位轉運緩慢，故可使ATP酶活性進一步降低。體外實驗表明，衰竭心肌中ATP酶的活性約降低20～30％。ATP酶活性的降低使心肌能量利用發(fā)生障礙，因而心肌收縮性減弱。

應當強調指出，臨床上心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，往往是多種機制共同作用的結果。例如，貧血和維生素B₁缺乏主要引起心肌能量生成障礙，但當心肌因負荷加重而代償性肥大，即發(fā)生心肌的不平衡生長時，又可發(fā)生心肌能量利用障礙和興奮-收縮偶聯(lián)障礙。高血壓病慢性心瓣膜病引起心肌肥大時，固然以興奮-收縮偶聯(lián)障礙和能量利用障礙為主，然而在高度肥大的心肌中也可能存在著相對的缺血缺氧，因而也可有能量生成障礙。