八、肺癌

　　肺癌（lung cancer)是嚴(yán)重威脅生命的惡性腫瘤，為我國常見惡性腫瘤之一。半個(gè)世紀(jì)以來，世界許多國家和地區(qū)原發(fā)性肺癌的發(fā)病率和死亡率均有增加，尤以人口密度較高的工業(yè)城市更為突出。在歐美一些發(fā)達(dá)國家，肺癌的發(fā)病率和死亡率已升為各種癌癥之首。在我國也有明顯上升和繼續(xù)上升的趨勢。肺癌死亡率較高的地區(qū)主要在上海、天津、北京、遼寧、吉林、黑龍江等地。國內(nèi)肺癌死亡率最高的城市是云南省個(gè)舊市，死亡率為70.62/10萬。肺癌多發(fā)生于40歲以后，高峰發(fā)病年齡在70～79歲之間。男性患者多于女性，在我國男、女性比例為2.13：1。據(jù)西方國家統(tǒng)計(jì)，肺癌約占所有男性癌癥的30％，而近年來，由于在西方國家女性吸煙者明顯增多，女性肺癌患者的比例相應(yīng)上升。

　　病因

　　肺癌的病因較為復(fù)雜，各國的研究表明，肺癌危險(xiǎn)與下列因素有關(guān)：

　　1．吸煙國內(nèi)外的大量研究證明，吸煙，尤其是嗜吸卷煙是引起肺癌的重要危險(xiǎn)因素，吸煙者比不吸煙者的肺癌發(fā)生率高25倍，80％～90％的男性肺癌與吸煙有關(guān)。日吸煙量越大，開始吸煙的年齡越輕，患肺癌的危險(xiǎn)越大。戒煙后患肺癌的危險(xiǎn)性隨戒煙時(shí)間的延長而逐漸降低。煙霧中含多種化學(xué)物質(zhì)，如煙堿（居古丁)、多環(huán)芳烴碳?xì)浠衔�、鎳、砷等與癌的發(fā)生有關(guān)，而細(xì)胞內(nèi)的芳烴羥化酶（AHH)含量與吸煙者肺癌的發(fā)生呈正相關(guān)，肺癌患者芳烴羥化酶活性顯著高于對照人群。苯并芘等多環(huán)芳烴碳?xì)浠衔镌诜紵N羥化酶的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)氧化物，成為終致癌物，可與DNA共價(jià)結(jié)合，引起細(xì)胞的突變和惡性轉(zhuǎn)化。

　　2．大氣污染在大城市和工業(yè)區(qū)肺癌的發(fā)病率和死亡率較高，與大氣污染有密切關(guān)系。工業(yè)和生活中能源（煤、柴油、汽油等)大量燃燒后的煙塵及產(chǎn)生的工業(yè)廢氣和生活廢氣是造成大氣污染的重要原因。污染的空氣中含有苯并芘、二乙基亞硝胺和胂等致癌物。許多國家的調(diào)查表明，工業(yè)城市中肺癌的死亡率與空氣中苯并芘的濃度呈正相關(guān)。

　　3．職業(yè)因素肺癌的發(fā)生與某些職業(yè)有關(guān)。橡膠工人、鎳業(yè)工人、石棉工人、鈾礦、錫礦、熒石礦的采礦工人以及接觸含砷粉制劑者肺癌的發(fā)生率很高，這與長期接觸某種化學(xué)致癌物和放射性物質(zhì)有關(guān)。如云南錫礦中肺癌發(fā)病率特別高，井下礦工肺癌發(fā)生率達(dá)到435.44/10萬，可能與礦井中氡、氡子體和砷等因素有關(guān)。

　　4．電離輻射大劑量電離輻射可引起肺癌已為許多事實(shí)證明。人群中電離輻射的來源為自然界和醫(yī)療照射。鈾礦和錫礦工人肺癌的危險(xiǎn)是α射線造成的。日本原子彈傷害幸存者中肺癌明顯增多。而且輻射的中子和α射線引起肺癌的危險(xiǎn)性比單獨(dú)α射線要高。還有報(bào)告指出，接受放射線治療的患者肺癌的發(fā)生率也明顯增高。

　　肺癌的組織發(fā)生

　　絕大多數(shù)肺癌均起源于各級支氣管粘膜上皮，源于支氣管腺體或肺泡上皮細(xì)胞者較少。因而肺癌實(shí)為支氣管源性癌（bronchogenic carcinoma)，包括鱗癌、腺癌、小細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌幾種主要類型。肺鱗癌主要起源于段和亞段支氣管粘膜上皮，后者在致癌因子作用下，經(jīng)鱗狀化生、異型增生和原位癌等階段再演進(jìn)為浸潤癌。肺腺癌來自支氣管的腺體。細(xì)支氣管肺泡細(xì)胞癌究系源于細(xì)支氣管分泌粘液的上皮或富含糖原的Clara細(xì)胞，還是來自Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞，尚未最后定論。小細(xì)胞肺癌來源于位于支氣管粘液腺和支氣管粘膜內(nèi)的Kultschitzky細(xì)胞（嗜銀細(xì)胞)屬APUD瘤。近年來有不少的報(bào)道，認(rèn)為所有類型的肺癌均來自呼吸道粘膜的干細(xì)胞，它可向多方向分化，因而也可出現(xiàn)混合型癌。

　　病理變化

　　肉眼類型肺癌的肉眼形態(tài)多種多樣，根據(jù)其部位和形態(tài)可分為3種主要類型：中央型、周圍型和彌漫型。從尸檢例看，中央型多于周圍型，約為3：1。但從肺癌手術(shù)切除標(biāo)本看，周圍型則多于中央型，這是由于受手術(shù)指征限制的緣故。

　�。�1)中央型：癌塊位于肺門部，右肺多于左肺，上葉比中、下葉多見。癌由段支氣管以上至總支氣管發(fā)生，浸潤管壁使管壁增厚、管腔狹窄甚或閉塞；進(jìn)一步發(fā)展時(shí)，癌瘤沿支氣管縱深方向浸潤擴(kuò)展，除浸潤管壁外還累及周圍肺組織，并經(jīng)淋巴道蔓延至支氣管肺淋巴結(jié)，在肺門部融合成環(huán)繞癌變支氣管的巨大癌塊（圖9-29)，形狀不規(guī)則或呈分葉狀，與肺組織的界限不清，有時(shí)比較清晰。癌塊周圍可有衛(wèi)星灶。有時(shí)癌塊內(nèi)也可見壞死空腔。

圖9-29 右主支氣管中央型肺癌

主支氣管管壁增厚，埋沒于巨大分葉狀癌塊中

　�。�2)周圍型：癌發(fā)生在段以下的支氣管，往往在近臟層胸膜的肺組織內(nèi)形成直徑2～8cm呈球形或結(jié)節(jié)狀無包膜的癌塊，與周圍肺組織的界限較清晰，而與支氣管的關(guān)系不明顯（圖9-30)。本型發(fā)生肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較中央型為遲，但可侵犯胸膜。Pancoast瘤是位于肺上葉頂部的肺癌，可由胸膜長入胸壁。

圖9-30 右上葉周圍型肺癌

腫塊位于肺葉周邊部，呈結(jié)節(jié)狀，其境界較清晰，但與支氣管的關(guān)系不明顯

　�。�3)彌漫型：此型罕見，癌組織沿肺泡管、肺泡彌漫性浸潤生長，很快侵犯部分大葉或全肺葉，呈肺炎樣外觀，或呈大小不等的結(jié)節(jié)散布于多個(gè)肺葉內(nèi)（圖9-31)。此時(shí)須與肺轉(zhuǎn)移癌和肺炎加以鑒別。

圖9-31 彌漫型肺癌

肺內(nèi)滿布無數(shù)灰白色小癌結(jié)節(jié)

　　近年來，國內(nèi)外對早期肺癌和隱性肺癌問題進(jìn)行了不少研究，因?yàn)檫@對于肺癌的早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷具有重要意義。有人主張，早期肺癌可分為管內(nèi)型、管壁浸潤型和管壁周圍型三型，但無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。日本肺癌學(xué)會將癌塊直徑＜2cm并局限于肺內(nèi)的管內(nèi)型和管壁浸潤型列為早期肺癌。痰細(xì)胞學(xué)檢查癌細(xì)胞陽性，而臨床及X線檢查陰性，手術(shù)切除標(biāo)本經(jīng)病理檢查證實(shí)為原位癌或早期浸潤癌而無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者為隱性肺癌。

　　組織學(xué)類型 肺癌的組織結(jié)構(gòu)多種多樣，根據(jù)1976年世界衛(wèi)生組織所定，肺癌的組織學(xué)類型可分為鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、小細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌4種基本類型。據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅40％～50％病例呈一致性組織構(gòu)型，其余則在腫瘤的不同部位表現(xiàn)不同分化狀態(tài)的組織構(gòu)型，其轉(zhuǎn)移癌的組織學(xué)類型也可與原發(fā)癌不同。

　�。�1)鱗狀細(xì)胞癌：為肺癌中最常見的類型，約占50％～70％，尸檢統(tǒng)計(jì)占35％～45％。患者以老年男性占絕大多數(shù)，多有吸煙史。腫塊生長較慢，轉(zhuǎn)移較遲。因其多來自段以上或總支氣管，故較易被纖支鏡檢查發(fā)現(xiàn)，痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查陽性率最高，達(dá)88.25％。組織學(xué)上分為高分化、低分化和未分化三型。高分化鱗癌癌巢中多有角化珠形成，低分化鱗癌癌巢中僅有少量或無角化現(xiàn)象（圖9-32)，未分化型癌細(xì)胞多彌漫排列，癌巢不明顯，核分裂像較多。三型中以低分化型居多。

圖9-32 肺低分化鱗狀細(xì)胞癌

癌巢主由具有間橋的癌細(xì)胞構(gòu)成，無角化珠

　�。�2)小細(xì)胞癌：發(fā)生率在肺癌中居第二位（臨床統(tǒng)計(jì)在40％以上，尸檢統(tǒng)計(jì)占15％～25％)�；颊吣卸嘤谂�20：1)，發(fā)病年齡約在35～60歲。小細(xì)胞肺癌亦多發(fā)生于肺中央部，生長迅速，轉(zhuǎn)移較早，惡生度高，5年存活率僅1％～2％。小細(xì)胞癌的癌細(xì)胞很小，呈短梭形或淋巴細(xì)胞樣，有些細(xì)胞呈梭形或多角型，胞漿甚少，形似裸核。癌細(xì)胞常密集成群，由結(jié)締組織加工分隔（圖9-33)。有時(shí)癌細(xì)胞圍繞小血管排列成假菊形團(tuán)或管狀結(jié)構(gòu)。小細(xì)胞肺癌起源于支氣管粘膜和粘液腺內(nèi)Kultschitzky細(xì)胞，是一種具有異源性內(nèi)分泌功能的腫瘤。

圖9-33 小細(xì)胞肺癌

短梭形癌細(xì)胞平行排列，群集成團(tuán)（燕麥細(xì)胞型)

　�。�3)腺癌：發(fā)生率在肺癌中占第三位。臨床統(tǒng)計(jì)占15％～20％，尸檢統(tǒng)計(jì)占7％�；颊吲嘤谀校�5：1)，最常見于被動(dòng)吸煙者。周圍型肺癌中近60％為腺癌。腫塊直徑多在4cm以上，常累及胸膜，并常有肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。高分化腺癌癌巢呈腺管樣結(jié)構(gòu)（圖9-34)，可伴有粘液分泌；低分化腺癌的癌巢呈篩狀或?qū)嶓w狀；未分化腺癌的癌細(xì)胞呈高度異型性，可呈肉瘤樣結(jié)構(gòu)。

圖9-34 肺高分化腺癌

腺癌自葉支氣管粘膜發(fā)生，突入管腔內(nèi)，癌組織主由腺樣癌巢構(gòu)成

　　肺腺癌的特殊類型還有腺樣囊性癌、粘液癌、瘢痕癌和細(xì)支氣管肺泡細(xì)胞癌等。瘢痕癌來自肺瘢痕組織，其中40％為腺癌，發(fā)展緩慢。細(xì)支氣管肺泡細(xì)胞癌肉眼上呈彌漫型或多結(jié)節(jié)型。鏡下，可見肺泡管和肺泡異常擴(kuò)張，內(nèi)壁襯以單層或多層柱狀癌細(xì)胞，形成腺樣結(jié)構(gòu)，并常見乳頭形成。而肺泡間隔大多保存完整。

　　（4)大細(xì)胞癌：癌細(xì)胞形成實(shí)體性癌巢或較大團(tuán)塊，主由胞漿豐富的大細(xì)胞組成，癌細(xì)胞高度異型。有時(shí)也可出現(xiàn)數(shù)量不等的多核癌巨細(xì)胞或胞漿空亮的透明細(xì)胞。此型惡性程度頗高，生長快，容易侵入血管形成廣泛轉(zhuǎn)移。

　　肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumors of lung)是指起源于APUD細(xì)胞，含有神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，能產(chǎn)生肽類激素的肺腫瘤，曾稱為類癌。近20年來，隨著電子顯微鏡和免疫組織化學(xué)技術(shù)的進(jìn)展，雖然認(rèn)識了肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤更多的形態(tài)和功能特征，但也帶來了對該腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)和分型的意見分歧，目前尚無統(tǒng)一意見。

　　1981年世界衛(wèi)生組織將小細(xì)胞肺癌分為3個(gè)亞型：①燕麥細(xì)胞型：細(xì)胞呈短梭形或淋巴細(xì)胞樣，②中間細(xì)胞型：細(xì)胞呈梭形或多角形，③混合型：小細(xì)胞癌伴有少量不典型鱗癌和分化不良的腺癌結(jié)構(gòu)。1985年P(guān)alagudu將起源于Kultschitzky細(xì)胞的肺癌稱為K細(xì)胞癌，并按其分化程度分為3個(gè)亞型：Ⅰ型：典型類癌，約有5.6％患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后5年生存率高達(dá)95％；Ⅱ型：不典型類型，約有70％患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)后5年生存率為65％；Ⅲ型：小細(xì)胞肺癌，是分化程度最低，惡性程度最高的一型，具有倍增時(shí)間（指腫瘤體積增大一倍所需的時(shí)間)短，浸潤生長和廣泛轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，術(shù)后5年生存率＜5％。各型肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都具有表達(dá)神經(jīng)肽類激素標(biāo)志物的能力，表達(dá)的標(biāo)志物可有蛙皮素、內(nèi)皮素、胃泌素、促胃泌素釋放肽、降鈣素基因相關(guān)肽、血管活性腸肽等肽類激素和5-羥色胺、兒茶酚胺、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)。此外，還含有神經(jīng)元烯醇化酶和左旋多巴脫羧酶等物質(zhì)。不同類型的腫瘤表達(dá)標(biāo)志物的種類和數(shù)量雖有不同，但在同一種腫瘤中可有多種異源性肽類激素共存和肽類激素與神經(jīng)遞質(zhì)共存的特點(diǎn)。鑒于肺神經(jīng)內(nèi)份泌腫瘤具有極其復(fù)雜的細(xì)胞表型和功能方面的異質(zhì)性，而且應(yīng)用電鏡和免疫組化方法觀察發(fā)現(xiàn)，肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有向APUD細(xì)胞和上皮細(xì)胞雙向分化現(xiàn)象，特別是在小細(xì)胞肺癌中混雜的鱗癌和腺癌也可呈現(xiàn)上述各種標(biāo)志物抗體免疫反應(yīng)表達(dá)。提示不同組織學(xué)類型的肺癌可能有著共同的細(xì)胞起源。在同一腫瘤的細(xì)胞群體中出現(xiàn)形態(tài)和功能的異質(zhì)性，可歸因于體細(xì)胞異常轉(zhuǎn)化的后代細(xì)胞所具有的多向性分化潛能。

　　擴(kuò)散途徑

　　1．直接蔓延 中央型肺癌常直接侵及縱隔、心包及周圍血管，或沿支氣管向同側(cè)甚至對側(cè)肺組織蔓延。周圍型肺癌可直接侵犯胸膜，長入胸壁。

　　2．轉(zhuǎn)移 肺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移較快、較多見。沿淋巴道轉(zhuǎn)移時(shí)，首先至支氣管肺淋巴結(jié)，再擴(kuò)散至縱隔、鎖骨上、腋窩、頸部淋巴結(jié)。血道轉(zhuǎn)移常見于腦、腎上腺、骨以及肝、腎、胰、甲狀腺和皮膚等處。

　　臨床病理聯(lián)系

　　肺癌的癥狀及其輕重與癌瘤的部位、大小和蔓延轉(zhuǎn)移情況有關(guān)。肺癌一般發(fā)病隱匿，早期癥狀常不明顯易被忽視�；颊呖捎锌人�、痰中帶血、氣急或胸痛。有時(shí)咯血，是最易引起注意而就醫(yī)的癥狀。癌組織阻塞或壓迫支氣管時(shí)，可引起局限性肺萎陷或肺氣腫。癌組織侵及胸膜可引起癌性胸腔積液；侵蝕食管可引起支氣管食管瘺；侵犯縱隔內(nèi)、氣管旁淋巴結(jié)，壓迫上腔靜脈可引起上腔靜脈綜合征，表現(xiàn)為面頸部浮腫及頸、胸部靜脈曲張。位于肺尖部的肺癌易侵犯交感神經(jīng)鏈，引起病側(cè)眼瞼下垂，瞳孔縮小和胸壁皮膚無汗等交感神經(jīng)麻痹綜合征（Horner綜合征)；侵犯臂叢神經(jīng)可出現(xiàn)上肢疼痛及手部肌肉萎縮。

　　肺癌，尤其是小細(xì)胞肺癌可有異位內(nèi)分泌作用，可引起肺外癥狀。小細(xì)胞肺癌和腺癌可因5-羥色胺分泌過多而引起類癌綜合征，表現(xiàn)為哮鳴樣支氣管痙攣，陣發(fā)性心動(dòng)過速，水樣腹瀉，皮膚潮紅等。肺性骨關(guān)節(jié)�。╬ulmonal osteoarthropathia)也是肺癌最常見的肺外癥狀，表現(xiàn)為伴有疼痛的骨、關(guān)節(jié)肥大和杵狀指。此外，還可發(fā)生神經(jīng)肌肉病變（肌無力綜合征)、高血鈣、低血糖和低鈉血癥、Cushing綜合征及男性乳房發(fā)育癥。這些肺外癥狀可在腫瘤切除后消失。所謂副腫瘤綜合征（paraneoplastic syndrome)就是指除腫瘤及其轉(zhuǎn)移灶直接引起的癥狀之外，伴隨發(fā)生的由腫瘤引起的一系列異位激素性和代謝性癥狀綜合征。肺癌、APUD瘤、胸腺瘤、腎透明細(xì)胞癌等都可引起副腫瘤綜合征。

　　肺癌患者預(yù)后大多不良，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療至關(guān)重要。對于40歲以上的成人，特別有長期吸煙史并伴有咳嗽、痰中帶血、氣急、胸痛等癥狀者，或無痰干咳及與體位有關(guān)的刺激性嗆咳的患者，必須提高警惕，及時(shí)進(jìn)行X線、痰涂片細(xì)胞學(xué)（圖9-35)和纖維支氣管鏡等檢查，以及取活檢組織作病理學(xué)檢查，對肺癌的早期診斷具有重要價(jià)值。

圖9-35 痰涂片中的肺腺癌細(xì)胞

癌細(xì)胞圓形，核大、濃染，染色質(zhì)粗，核仁大而明顯，胞漿少。

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