1.基本概念及其基本特征
不可逆的細(xì)胞損傷最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡有兩種主要方式，即壞死（necrosis)和凋亡。1972年由Kerr提出的細(xì)胞凋亡這一概念用以描述一種在形態(tài)學(xué)上區(qū)別于壞死的死亡方式。這是一種高度基因調(diào)控的程序性細(xì)胞死亡方式，又稱細(xì)胞程序性死亡（programmed cell death)。其具有特定形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)特征。細(xì)胞主動(dòng)地運(yùn)用基因調(diào)控程序引起自身死亡，即細(xì)胞自殺（cell suicide)。通過細(xì)胞凋亡，多細(xì)胞有機(jī)體清除受損傷的衰老或無用的細(xì)胞，而不引起或僅引起極輕微的機(jī)體微環(huán)境損傷或炎癥。凋亡對(duì)細(xì)胞有絲分裂起互補(bǔ)但相反作用，對(duì)于維持組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，細(xì)胞群動(dòng)力學(xué)平衡、胚胎發(fā)育及成人組織、器官、機(jī)體的各種生理功能和病理反應(yīng)等是必不可少的]。
細(xì)胞凋亡具有特定形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)特征：
（1)形態(tài)學(xué)特征：凋亡常發(fā)生于單個(gè)細(xì)胞，其形態(tài)變化分3個(gè)階段：第一階段可見凋亡細(xì)胞與相鄰細(xì)胞分離，細(xì)胞皺縮，染色質(zhì)濃縮，聚集于核膜周圍呈半月形，亦可發(fā)生核斷裂，核仁裂解。第二階段可見細(xì)胞表面突出，分成多個(gè)膜包繞小體，含有部分核和／或完整的細(xì)胞器，稱為凋亡小體（apoptosis bodies)。第三階段，凋亡小體被組織細(xì)胞或吞噬細(xì)胞吞噬降解。在有內(nèi)皮的腔中如膽管、凋亡小體可以排入腔內(nèi)；在組織培養(yǎng)中，凋亡細(xì)胞與鄰近細(xì)胞和培養(yǎng)基質(zhì)相分離。整個(gè)凋亡過程在幾小時(shí)內(nèi)全部完成。與壞死相比，凋亡的顯著特點(diǎn)是整個(gè)過程中漿膜保持完整，減少了細(xì)胞成分外漏，因此，沒有或僅有很輕炎癥反應(yīng)。而壞死是病理因素作用使細(xì)胞膜失去完整性而引起細(xì)胞溶解，通常波及相鄰細(xì)胞，表現(xiàn)為細(xì)胞腫脹，細(xì)胞器溶解，細(xì)胞膜破裂，伴有組織炎癥。由于凋亡過程迅速，凋亡小體較小，因此，在光鏡下不易發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡。
（2)生物化學(xué)特征：細(xì)胞凋亡的生物化學(xué)特征是DNA斷裂，這種斷裂不是隨機(jī)的，它與細(xì)胞內(nèi)核酸內(nèi)切酶的激活有關(guān)。在內(nèi)切酶作用下，細(xì)胞核中的DNA裂解成核小體大小的片段，每個(gè)核苷酸片段大約有180～200個(gè)堿基對(duì)。在瓊脂糖凝膠電泳上出現(xiàn)典型的階梯樣的DNA區(qū)帶。而壞死的細(xì)胞，DNA被溶酶體釋放的多種水解酶隨機(jī)降解，DNA電泳呈模糊、微弱的蹤跡，不能形成階梯狀，以此可區(qū)別細(xì)胞凋亡和壞死。但是核小體斷裂是凋亡的晚期表現(xiàn)，并不普遍存在。
2.細(xì)胞凋亡的過程及其分子調(diào)節(jié)
每個(gè)細(xì)胞都有一種固定的內(nèi)在裝置清除主動(dòng)自殺細(xì)胞。凋亡的程序有以下幾個(gè)階段：首先是激發(fā)凋亡反應(yīng)。誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的刺激物稱為凋亡原（apogen)，包括內(nèi)源性調(diào)節(jié)蛋白和激素，如糖皮質(zhì)激素、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF－β)、腫瘤壞死因子（TNF－α)，病毒、細(xì)菌及其毒性產(chǎn)物，如肝炎病毒、皰疹病毒、革蘭陰性菌內(nèi)毒素脂多糖（LPS)和葡萄球菌毒素（SEB)等；外源性化學(xué)物質(zhì)，如酒精、可卡因、氨基半乳糖等；氧化、缺氧和射線作用等。第二階段包括確定所接受的信號(hào)并將其轉(zhuǎn)導(dǎo)至實(shí)施凋亡的裝置。信號(hào)傳導(dǎo)途徑有酪氨酸激酶途徑、肌醇磷酸途徑、類固醇受體、細(xì)胞因子受體等，不同刺激通過不同的信號(hào)途徑使不同分化和成熟程度的細(xì)胞產(chǎn)生凋亡。第三階段則執(zhí)行凋亡程序，其涉及一些酶的變化，包括蛋白酶、轉(zhuǎn)谷氨酞胺酶、內(nèi)切酶等。第四階段為死亡后期，胞膜包裹凋亡小體并發(fā)生表型變化，促進(jìn)了吞噬細(xì)胞對(duì)凋亡小體的吞噬作用。
細(xì)胞凋亡過程受到如下一些基因及細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)：
（1)Bcl-2 基因家族：Bc1-2基因（B-cell lymphoma／leukaemia-2 gene，B細(xì)胞淋巴瘤或白血病基因-2)代表一個(gè)基因家族包括Bd-2、bax、Bcl-xl及Bfl-l等。Bcl-2具有抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞存活的活性，屬抗凋亡蛋白，此類尚有Bcl-xl、Bfl-1，均屬于調(diào)亡抑制因子，而Bax、Bak、bad、Bcl-xs等則與Bcl－2蛋白結(jié)合，形成異二聚體而使其失活，故可促進(jìn)細(xì)胞凋亡。細(xì)胞是否進(jìn)入凋亡途徑，取決于Bcl-2家族中凋亡原（bax、Bad、Bcl-xs)和抗凋亡原（bcl-2、bc1-xl)之間的復(fù)雜的平衡狀態(tài)。
（2)c-myc基因家族：c-myc基因家族包括c-myc、n-myc、1-myc等，過去認(rèn)為該家族是癌基因家族，近來發(fā)現(xiàn)，c-myc對(duì)腫瘤生長(zhǎng)具雙重調(diào)節(jié)作用，在生長(zhǎng)因子存在時(shí)，c-myc促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖，而生長(zhǎng)因子缺乏時(shí)，則可調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的凋亡。
（3)P53：P53是一種抑癌基因，其在DNA損傷時(shí)被激活而引起細(xì)胞凋亡，野生型P53促進(jìn)凋亡，而突變型P53抑制凋亡。
（4)Fas／Apo-l（CD95)：Fas是人體多種細(xì)胞表面的一種膜蛋白，屬神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體和腫瘤壞死因子受體家族。Fas在許多正常類型細(xì)胞和惡性細(xì)胞中都有表達(dá)。T淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞不僅表達(dá)Fas，也表達(dá)Fas配體，當(dāng)某一細(xì)胞的Fas和另一細(xì)胞的Fas配體相結(jié)合時(shí)，可以導(dǎo)致表達(dá)Fas的細(xì)胞凋亡。
（5)ICE：白介素-1β轉(zhuǎn)化酶（interleukin-1β converting enzyme，ICE)是一種蛋白裂解酶，可激活白介素 1β。ICE基因過度表達(dá)可導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡。有人認(rèn)為ICE基因可能是人的細(xì)胞凋亡基因。
此外，腫瘤壞死因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子均可誘導(dǎo)凋亡。
