第二節(jié)      免疫缺陷病

    免疫缺陷�。╥mmunodeficiency disease)是一組由于免疫系統(tǒng)發(fā)育不全或遭受損害所致的免疫功能缺陷而引發(fā)的疾病。有兩種類型：①原發(fā)性免疫缺陷病，又稱先天性免疫缺陷病，與遺傳有關，多發(fā)生在嬰幼兒；②繼發(fā)性免疫缺陷病，又稱獲得性免疫缺陷病，可發(fā)生在任何年齡，多因嚴重感染，尤其是直接侵犯免疫系統(tǒng)的感染、惡性腫瘤、應用免疫抑制劑、放射治療和化療等原因引起。
免疫缺陷病的臨床表現(xiàn)因其性質(zhì)不同而異，體液免疫缺陷的患者產(chǎn)生抗體的能力低下，因而發(fā)生連綿不斷的細菌感染。淋巴組織內(nèi)無生發(fā)中心，也無漿細胞存在。血清免疫球蛋白定量測定有助于這類疾病的診斷。細胞免疫缺陷在臨床上可表現(xiàn)為嚴重的病毒、真菌、胞內(nèi)寄生菌（如結核桿菌等)及某些原蟲的感染�；颊叩牧馨徒Y、脾及扁桃體等淋巴樣組織發(fā)育不良或萎縮，胸腺依賴區(qū)和周圍血中淋巴細胞減少，功能下降，遲發(fā)性變態(tài)反應微弱或缺如。免疫缺陷患者除表現(xiàn)難以控制的機會性感染（opportunistic infection)外，自身免疫性疾病及惡性腫瘤的發(fā)病率也明顯增高。

    一、原發(fā)性免疫缺陷病

    原發(fā)性免疫缺陷病是一組少見病，與遺傳相關，常發(fā)生在嬰幼兒，出現(xiàn)反復感染，嚴重威脅生命。按免疫缺陷性質(zhì)的不同，可分為體液免疫缺陷為主、細胞免疫缺陷為主以及兩者兼有的聯(lián)合性免疫缺陷三大類。此外，補體缺陷、吞噬細胞功能缺陷等非特異性免疫缺陷也屬于此類（表10-2)。

表10-2原發(fā)性免疫缺陷病的常見類型
體液免疫缺陷為主 聯(lián)合性免疫缺陷病
    原發(fā)性丙種球蛋白缺乏癥
    孤立性IgA缺乏癥
    普通易變免疫缺陷病     重癥聯(lián)合性免疫缺陷病
    Wiscott-Aldrich綜合征
    毛細血管擴張性共濟失調(diào)癥
    腺苷酸脫氫酶缺乏癥 
細胞免疫缺陷為主  吞噬細胞功能障礙
    DiGeorge綜合征
    Nezelof綜合征
    粘膜皮膚念珠菌病     補體缺陷

      二、繼發(fā)性免疫缺陷病

    繼發(fā)性免疫缺陷病較原發(fā)性者更為常見。許多疾病可伴發(fā)繼發(fā)性免疫缺陷病，包括感染（風疹、麻疹、巨細胞病毒感染、結核病等)、惡性腫瘤（霍奇金淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等)、自身免疫�。⊿LE,類風濕性關節(jié)炎等)、免疫球蛋白喪失（腎病綜合征)、免疫球蛋白合成不足（營養(yǎng)缺乏)、淋巴細胞喪失（藥物、系統(tǒng)感染等)和免疫抑制劑治療等。
    繼發(fā)性免疫缺陷病可因機會性感染引起嚴重后果，因此及時的診斷和治療十分重要。本節(jié)僅敘述發(fā)病率日增而死亡率極高的獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)，即艾滋病。
    獲得性免疫缺陷綜合征乃由一種逆轉(zhuǎn)錄病毒即人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV)感染引起，其特征為免疫功能缺陷伴機會性感染和（或)繼發(fā)性腫瘤。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、體重下降、全身淋巴結腫大及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。自1981年首先由美國疾病控制中心報道以來，根據(jù)世界衛(wèi)生組織提供的資料，至1999年估計已有1390萬人死于本病，現(xiàn)仍生存的HIV攜帶者和艾滋病患者約3360萬人。艾滋病在我國的傳播分為三個階段：第一階段為傳入期，1985-1989年以國外傳人為主；第二階段為播散期，自1989年后，國內(nèi)感染急劇上升；第三階段為流行期，即HIV已在普通人群中存在，目前我國HIV實際感染人群已超過40萬人。

   （一)病因和發(fā)病機制

    1、病因
    本病由HIV感染所引起，HIV屬逆轉(zhuǎn)錄病毒科，慢病毒亞利一，為單鏈RNA病毒。已知HIV分為川V-1和HIV-2兩個亞型，分別發(fā)現(xiàn)于1983年和1985年。世界各地的AIDS主要由HIV-1所引起，HIV-2在西非地區(qū)呈地方性流行。按世界衛(wèi)生組織和美國國立衛(wèi)生研究所沿用的亞型分類標準，HIV-1又被分為A至H及O共9個亞型。1999年分子流行病學調(diào)查證實我國已有 HIV-2型病毒存在，并首次從基因水平上確認我國存在HIV-1和HIV-2的混合感染。至今為止我國已有2個病毒類型（HIV-1和HIV-2)及其8種亞型存在。
    HIV-1病毒結構已清楚，為圓形或橢圓形，病毒核心由二條RNA鏈（病毒基因組)、逆轉(zhuǎn)錄酶和核心蛋白p17及p24構成，并由來自宿主細胞的脂質(zhì)膜包被，膜仁嵌有由病毒編碼的糖蛋白，即外膜蛋白gp120和跨膜蛋自 gp41（圖10-3)，在感染宿主細胞過程中發(fā)揮重要作用。HIV-1基因組包括9個基因，其中gag、 pol和env基因分別編碼核心蛋白、逆轉(zhuǎn)錄酶和嵌于膜上的糖蛋白。env基因在各病毒株間變異甚大。此外，尚有3個具有調(diào)控病毒復制功能的基因，包括tat, rev和 nef基因。其余vif, vpr和vpu基因的功能尚不清楚。最近發(fā)現(xiàn)一些通過血液途徑感染缺乏nef基因的川V的患者并未發(fā)展為AIDS，提示可將病毒調(diào)控蛋自（如nef基因編碼的蛋白)作為抗AIDS藥物的靶點，或采用缺乏關鍵調(diào)控蛋白的HIV突變體作為疫苗。
    患者和無癥狀病毒攜帶者是本病的傳染源。HIV主要存在于宿主血液、精液、子宮和陰道分泌物和乳汁中。其他體液如唾液、尿液或眼淚中偶爾可分離出病毒，但迄今為比尚無證據(jù)表明能夠傳播本病。AIDS的傳播途徑包括：①性接觸傳播，同性戀或雙性戀男性曾是高危人群，占報告病例的60%以上。但目前經(jīng)異性性傳播已成為世界HIV流行的普遍規(guī)律。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，目前全球HIV感染者中3/4是通過異性性接觸感染；②應用污染的針頭作靜脈注射；③輸血和血制品的應用；④母體病毒經(jīng)胎盤感染胎兒或通過哺乳、粘膜接觸等方式感染嬰兒；⑤醫(yī)務人員職業(yè)性傳播，少見。
    2、發(fā)病機制
    其發(fā)病機制包括以下兩個方面。
   （I)HIV感染CD4+T細胞
    CD4分子是HIV的主要受體，故CD4+T細胞在IIIV直接和間接作用下，細胞功能受損和大量細胞被破壞，一導致細胞免疫缺陷。由于其他免疫細胞均不同程度受損，因而促進并發(fā)各種嚴重的機會性感染和腫瘤發(fā)生。
    當HIV進人人體后，嵌于病毒包膜上的gp120與CD4+T細胞膜上CD4受體結合，同時， HIV又以趨化因子受體CXCR4和CCR5作為共受體（coreceptor)進行識別，即HIV必須同時時與CD4受體和共受體結合后才能進人細胞內(nèi)。CXCR4為HIV附著淋巴細胞所必需，而CCR5 則促進IIIV進人巨噬細胞。進人細胞后，病毒RNA鏈經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄酶的作用在細胞內(nèi)合成反義鏈DNA，然后被運送至細胞核，在核內(nèi)經(jīng)多聚酶作用復制為雙股DNA，經(jīng)整合酶的作用。宿主基因組整合。整合后的環(huán)狀病毒DNA稱前病毒（provirus)，此時病毒處于潛伏狀態(tài)。經(jīng)數(shù)月至數(shù)年的臨床潛伏期，前病毒可被某些因子所激活（如腫瘤壞死因子、IL-6等)而開始不斷復制，在細胞膜上裝配成新病毒并以芽生方式釋放人血，釋出后的病毒再侵犯其他靶細胞病毒復制的同時可直接導致受感染CD4+T細胞破壞、溶解。因CD4+T細胞在免疫應答時起核心作用，CD4+T細胞的消減可導致：①淋巴因子產(chǎn)生減少；②CD8+T細胞的細胞毒活性下降；③巨噬細胞溶解腫瘤細胞、殺滅胞內(nèi)寄生菌、原蟲的功能減弱；④NK細胞功能降低；⑤B細胞在特異性抗原刺激下不產(chǎn)生正常的抗體反應，而原因不明的激活和分化引起高丙種球蛋白血癥；⑥作用于骨髓中造血干細胞，影響造血細胞的分化。
    （2)HIV感染組織中單核巨噬細胞
    存在于腦、淋巴結和肺等器官組織中的單核巨噬細胞可有10％-50％被感染，其感染過程與CD4+T細胞存在不同之處，具體表現(xiàn)在：①因巨噬細胞表達低水平CD4,所以IIIV一方面可通過gp120與CD4結合的方式感染巨噬細胞；另一方面也可通過細胞的吞噬作用進入細胞或經(jīng)Fc受體介導的胞飲作用而使由抗體包被的HIV進入細胞；②病毒可在巨噬細胞內(nèi)大量復制，但通常儲存于胞質(zhì)內(nèi)，不像D4+T細胞那樣在胞膜上大幼出芽。單核巨噬細胞能抵抗HIV的致細胞病變作用，因而不會迅速死亡，反可成為HIV的儲存場所，并在病毒擴散中起重要作用。可攜帶病毒通過血腦屏障，從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。
    近來的研究結果表明，淋巴結生發(fā)中心的濾泡樹突狀細胞也可受到HIV的感染并成為HIV 的“儲備池”。其樹突可表達IgG的Fc受體，從而與由IgG型抗體包被的111V結合，使病毒進入細胞內(nèi)（圖10-4)。綜合以上后果，導致嚴重免疫缺陷，構成了AIDS發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。

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