2012年度遼寧省醫(yī)學高級職稱晉升腫瘤內(nèi)科學考試復習資料二
腫瘤病因?qū)W
一、對癌變的認識
隨著近代科學技術(shù)特別是20世紀生物醫(yī)學的飛速發(fā)展，人類對腫瘤病因的認識已經(jīng)深入到了細胞水平和分子水平。根據(jù)現(xiàn)代細胞生物學觀點，腫瘤是一類細胞疾病，其基本特征是細胞的異常生長。由于每個腫瘤都起源于單一細胞，所以腫瘤細胞的惡性行為是通過細胞增殖傳遞給子代細胞的，這表明腫瘤是涉及遺傳物質(zhì)（DNA)結(jié)構(gòu)和功能改變的疾病。說腫瘤是涉及DNA結(jié)構(gòu)和功能的疾病，是指腫瘤的發(fā)生與形成腫瘤的那些細胞的DNA損傷密切相關。從腫瘤的基本特征及其定義出發(fā)，理論上，任何引起DNA損傷并最后導致細胞異常生長和異常分化的物質(zhì)，都是潛在的致癌因素。
二、致癌病因
絕大多數(shù)腫瘤是環(huán)境因素與細胞的遺傳物質(zhì)相互作用引起的。環(huán)境因素是指諸如香煙、膳食成分、環(huán)境污染物、藥物、輻射和感染原等。其中以飲食因素的比重比較大，例如來自高鹽飲食攝入國家的多項研究證明了高鹽飲食具有增強化學物質(zhì)的致癌作用。其機制可能是高鹽飲食破壞了胃粘膜的保護層，引起退行性反應性炎癥，增加DNA加合物的形成和細胞增殖。醫(yī)學.全在.,線提,供gydjdsj.org.cn一般把環(huán)境致癌因素分為三大類，即生物（主要是病毒)、物理（主要是輻射)和化學。
（一)致癌病毒可分為DNA病毒和RNA病毒兩大類。
（二)物理致癌物包括電離輻射、紫外線、石棉等。
（三)化學致癌物包括直接致癌物、間接致癌物和促癌物三大類。所謂直接致癌物，是指這類化學物質(zhì)進入體內(nèi)能與體內(nèi)細胞直接作用，不需代謝就能誘導正常細胞癌變的化學致癌物。所謂間接致癌物，是指這類化學物質(zhì)進入體內(nèi)后需經(jīng)體內(nèi)酶活化，變成化學性質(zhì)活潑的形式方具有致癌作用的化學致癌物。促癌物單獨作用于機體內(nèi)無致癌作用，但能促進其它致癌物誘發(fā)腫瘤形成。
這些物質(zhì)進入細胞后可造成DNA損傷，DNA損傷如果不能被及時和有效的修復將導致細胞突變。人體中主要的DNA修復系統(tǒng)有堿基切除修復系統(tǒng)、核苷酸切除修復系統(tǒng)、同源重組修復系統(tǒng)、錯配修復系統(tǒng)和其他單基因修復機制。原癌基因和腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)，為認識DNA損傷與細胞生長失控之間的聯(lián)系提供了橋梁。這兩類總數(shù)過百的基因，在組織中相互協(xié)作，負責調(diào)控細胞的生長和分化。如果突變發(fā)生在這兩類基因上并且不斷累積的話，就有可能通過一系列機制導致細胞生長失控而發(fā)生癌變。
三、癌變過程
細胞癌變是一個多階段的過程，這個過程包括以一系列基因突變事件為特點的啟動階段；然后是已啟動的細胞的克隆選擇和擴展，在促癌劑的作用下形成界限明顯的癌前病灶，此階段為促進階段，這個階段是漫長的，是癌變的限速步驟，而且可能是可逆的。癌前病變進一步發(fā)展，形成具有高度侵襲性的腫塊，并常常伴有向其他部位轉(zhuǎn)移的特征，這個階段為進展階段。在這個階段，DNA損傷更加廣泛而嚴重，常見有多發(fā)的染色體缺失、斷裂、異倍體等現(xiàn)象。在動物實驗中，可人為造成這種連續(xù)有序、而不重復的三個階段，然而，對于暴露于復雜環(huán)境因素的人類，則不大可能存在這種界限明顯的情形。細胞癌變的發(fā)生是導致細胞穩(wěn)定性喪失的基因改變不斷累積的結(jié)果。病理學研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在自然狀態(tài)下，靶組織中常常同時存在程度不同的不典型增生細胞和具有惡性行為的癌細胞。
癌的發(fā)生和發(fā)展受遺傳的和獲得的因素的影響。暴露于致癌物是導致癌發(fā)生的主要原因，然而同樣暴露于致癌物，有些人發(fā)生癌癥而另一些人則能活過正常生命期，提示存在個體易感性。決定癌癥易感性的遺傳因素主要包括一些罕見的、高度外顯的種系基因突變（如家族性乳腺癌/卵巢癌、Li-Fraumeni綜合征和著色性干皮病等)，以及一些常見的致癌物代謝基因多態(tài)（如CYP1A1、CYP2E1和GSTM1等)，DNA修復基因多態(tài)（如XPD、ADPRT和XRCC1等)和細胞增殖及凋亡控制基因多態(tài)（如Fas、FasL和MDM2等)。此外，年齡、性別、免疫和營養(yǎng)狀況等非遺傳因素，也可通過生理和病理狀態(tài)以及激素作用等途徑，影響個體對癌癥的易感性。對癌癥易感基因的研究有助于了解導致較常見散發(fā)性腫瘤發(fā)生的機理；建立針對受癌癥易感基因影響的生長調(diào)節(jié)途徑或DNA修復途徑的方法；產(chǎn)生同時適用于遺傳性和散發(fā)性腫瘤的新型治療手段；評價化學預防或篩選策略。
眾所周知，不同人種或民族的各種腫瘤的發(fā)生率和腫瘤譜有很大的差別，其原因除了與環(huán)境因素有關外，遺傳背景尤其是基因多態(tài)的差異毫無疑問也是重要的決定因素。醫(yī)學全在線gydjdsj.org.cn研究證明一些基因的單核苷酸多態(tài)具有顯著的人種和民族的特異性。如果所涉及的基因確實與癌癥的發(fā)生和發(fā)展有關的話，那么這種基因多態(tài)頻率的差異顯然會造成不同人種或不同人群癌癥易感性的差異。例如，NAT2慢代謝型頻率在白人中約50%，黑人中約35%，而亞洲黃種人中只有約10%，這種差異與這三種人群的膀胱癌發(fā)生率趨勢一致，即白種人>黑種人>黃種人。在美國，白人和黑人以及不同民族的白人之間肺癌發(fā)病率有很大差異，此種差異無法用吸煙的差別來解釋，而可能與遺傳背景的差異有關。總之，越來越多的研究證明，癌癥不僅僅是環(huán)境因素引起的，個人的遺傳易感性因素也是導致腫瘤發(fā)生的重要原因。但是，腫瘤的發(fā)生和發(fā)展涉及多因素的作用、多步驟形成和多基因的參與，因此，不可能有哪一個人類種群對癌癥不易感，也不可能有哪一個人類種群始終比其他人類種群對腫瘤更易感。在論及腫瘤病因和遺傳易感性時，不能離開特定的人群和環(huán)境兩個背景，醫(yī)學全在線搜集整,理gydjdsj.org.cn更不能把一個特定人群的研究結(jié)果簡單地外延到另一個不同的人群。
綜上所述，不同個體對環(huán)境致癌的易感性不同，這種易感性是由許多遺傳的和非遺傳的因素構(gòu)成的；環(huán)境-基因之間的相互作用非常復雜，它所涉及的不只是單基因的作用而是多基因的聯(lián)合作用。癌癥遺傳易感因素研究結(jié)果對闡明癌癥發(fā)生的機理和防治具有極其重要的意義。首先，它可直接用于鑒定環(huán)境危險因素，使癌癥病因研究中的因果關系和作用機制更加明確。其次，它可被用于鑒別高風險個體，使預防的對象更加明確。第三，它可指導臨床實踐，如對高度易感性患者進行定期體檢或有效普查以獲得早診早治。第四，它最終將為臨床早期檢測癌癥提供新的、更簡易的和更可靠的方法。此外，癌癥遺傳易感性相關知識可用于指導易感個體改變不良生活方式（如戒煙)以避免或最大限度地減少暴露于致癌物的機會。
