2012年度湖南省醫(yī)學(xué)高級(jí)職稱普通內(nèi)科專業(yè)實(shí)踐技能考試材料—多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病(二)
第十九章 多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病
第二節(jié) 多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型
MEN 2為一常染色體顯性遺傳疾病。其患病率約占普通人群的1～10/10萬(wàn)，攜帶有MEN 2缺陷基因者，其疾病外顯率高于80％。MEN 2可分為兩種獨(dú)立的綜合征：醫(yī)學(xué)全在線搜集整理www.gydjdsj.org.cnMEN2A，又稱Sipple綜合征，以及MEN 2B。MEN 2A的臨床表現(xiàn)包括甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤及甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥；MEN 2B則包括甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤及一些身體異常表現(xiàn)，但甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥少見(jiàn)。
【甲狀腺髓樣癌（MCT)】
為MEN 2中最常見(jiàn)并最早出現(xiàn)的病變，而且是決定病程進(jìn)展的最重要因素。MCT的病理演變開(kāi)始時(shí)為產(chǎn)生降鈣素的甲狀腺濾泡旁細(xì)胞增生，以后發(fā)展為癌，常為多中心性，并集中于甲狀腺的上1/3處，此與正常甲狀腺內(nèi)濾泡旁細(xì)胞的分布狀況相符。全部甲狀腺髓樣癌中約1/4為遺傳性的，后者的分布約45％為MEN 2A，50％為單一性家族性MCT，5％為MEN 2B，MEN 2B中的MCT為家族性病例中病情最重、發(fā)生最早（常在5歲前即出現(xiàn))、進(jìn)展最快者。醫(yī) 學(xué)全在線www.gydjdsj.org.cnMCT的擴(kuò)散最初在甲狀腺內(nèi)，繼而累及區(qū)域性淋巴結(jié)，至后期可轉(zhuǎn)移至肝、肺、骨骼。MEN 2中MCT的生化診斷依據(jù)為五肽胃泌素或靜脈滴注鈣促使血漿降鈣素明顯升高。病理診斷于分化不良的甲狀腺腫瘤可用免疫組化染色顯示降鈣素陽(yáng)性結(jié)果。細(xì)胞外淀粉樣沉積物可與抗降鈣素的抗血清起反應(yīng)也有助于診斷。
【嗜鉻細(xì)胞瘤】
約見(jiàn)于攜帶MEN 2基因個(gè)體的50％，多位于腎上腺，常為雙側(cè)性，惡性者少見(jiàn)。病理變化亦經(jīng)過(guò)腎上腺髓質(zhì)增生階段，以后發(fā)展為腫瘤。診斷方法同一般嗜鉻細(xì)胞瘤病例。
【甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥】
MEN 2中的甲旁亢與MEN 1者一樣系由甲狀旁腺增生所致，約見(jiàn)于25％的MEN 2A患者，而于MEN 2B中較少見(jiàn)。MEN 2中的甲旁亢對(duì)外科手術(shù)的療效較好，不似MEN 1中者難治。
MEN 2B患者呈現(xiàn)一些不見(jiàn)于MEN 2A的臨床表現(xiàn)，包括一些部位黏膜神經(jīng)瘤：舌、唇、眼瞼及胃腸道，類Marfan綜合征體態(tài)（胸廓凹陷、肢體細(xì)長(zhǎng)等)。
【MEN 2的發(fā)病機(jī)制】
MEN 2的發(fā)病機(jī)制系ret原癌基因（RET)發(fā)生突變所致。RET為一單鏈穿膜含酪氨酸激酶的蛋白，在許多起源于神經(jīng)嵴的細(xì)胞（如甲狀腺、腎上腺、腸內(nèi)部神經(jīng)系等)中表達(dá)，在機(jī)體的發(fā)育上起重要作用。RET結(jié)構(gòu)上的特征是在其細(xì)胞外部分近細(xì)胞膜處聚集有多個(gè)半胱氨酸，在細(xì)胞內(nèi)部分則含有一酪氨酸激酶區(qū)段。MEN 2A患者RET基因有突變存在，主要位于細(xì)胞外近膜處半胱氨酸，可為錯(cuò)義性突變，或小的DNA片段的缺失或插入，皆累及前述的半胱氨酸。醫(yī)學(xué).全在線www.gydjdsj.org.cn家族性甲狀腺髓樣癌者往往可檢出MEN 2A中半胱氨酸突變，此外還有其他一些氨基酸突變。MEN 2B患者的RET基因突變不涉及MEN 2A中的半胱氨酸及家族性甲狀腺髓樣癌中的氨基酸，其突變的95％以上為甲硫氨酸Met 918變?yōu)樘K氨酸（Thr 918)。
【MEN 2的治療】
MEN 2中的甲狀腺髓樣癌，由于其病變?yōu)槎嘀行男裕瑧?yīng)作全部甲狀腺切除術(shù)及中心性淋巴結(jié)切除，部分甲狀腺切除術(shù)將出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。手術(shù)前應(yīng)作有關(guān)檢查以了解是否有嗜鉻細(xì)胞瘤，同時(shí)有嗜鉻細(xì)胞瘤者應(yīng)作相應(yīng)治療及術(shù)前準(zhǔn)備。醫(yī).學(xué)全在線提供www.gydjdsj.org.cnMRI以及選擇性靜脈采血測(cè)降鈣素有助于發(fā)現(xiàn)癌腫轉(zhuǎn)移灶。已有轉(zhuǎn)移者手術(shù)治療為姑息性而不能根治。化療及放療的效果有限，僅適用于晚期的患者。
MEN 2中嗜鉻細(xì)胞瘤的治療同于散發(fā)性者。須注意MEN 2中的嗜鉻細(xì)胞瘤可為雙側(cè)性的，需加強(qiáng)檢查。如為一側(cè)性，則在切除后應(yīng)密切隨訪，以及早發(fā)現(xiàn)另一側(cè)腫瘤出現(xiàn)并及時(shí)治療。
【MEN 2的篩查】
由于RET基因突變的部位有限，對(duì)患MEN 2者的家族成員應(yīng)爭(zhēng)取作基因檢測(cè)，遠(yuǎn)較以往測(cè)定降鈣素的篩查方法可靠。
（陳家倫)
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