2012年度湖北省醫(yī)學(xué)高級(jí)主任醫(yī)師職稱普通內(nèi)科晉升高級(jí)職稱輔導(dǎo)資料(二)
【結(jié)核病的化學(xué)治療】
（一)化學(xué)治療的原則
肺結(jié)核化學(xué)治療的原則是早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)合。整個(gè)治療方案分強(qiáng)化和鞏固兩個(gè)階段。
1．早期 對(duì)所有檢出和確診患者均應(yīng)立即給予化學(xué)治療。早期化學(xué)治療有利于迅速發(fā)揮早期殺菌作用，促使病變吸收和減少傳染性。
2．規(guī)律 嚴(yán)格遵照醫(yī)囑要求規(guī)律用藥，不漏服，不停藥，以避免耐藥性的產(chǎn)生。
3．全程 保證完成規(guī)定的治療期是提高治愈率和減少?gòu)?fù)發(fā)率的重要措施。
4．適量 嚴(yán)格遵照適當(dāng)?shù)乃幬飫┝坑盟帲t(yī)學(xué)全在線搜集整,理gydjdsj.org.cn藥物劑量過(guò)低不能達(dá)到有效的血濃度，影響療效和易產(chǎn)生耐藥性，劑量過(guò)大易發(fā)生藥物毒副反應(yīng)。
5．聯(lián)合 聯(lián)合用藥系指同時(shí)采用多種抗結(jié)核藥物治療，可提高療效，同時(shí)通過(guò)交叉殺菌作用減少或防止耐藥性的產(chǎn)生。
（二)化學(xué)治療的主要作用
1．殺菌作用 迅速地殺死病灶中大量繁殖的結(jié)核分枝桿菌使患者由傳染性轉(zhuǎn)為非傳染性，減輕組織破壞，縮短治療時(shí)間，可早日恢復(fù)工作，臨床上表現(xiàn)為痰菌迅速陰轉(zhuǎn)。
2．防止耐藥菌產(chǎn)生 防止獲得性耐藥變異菌的出現(xiàn)是保證治療成功的重要措施，耐藥變異菌的發(fā)生不僅會(huì)造成治療失敗和復(fù)發(fā)，gydjdsj.org.cn而且會(huì)造成耐藥菌的傳播。
3．滅菌 徹底殺滅結(jié)核病變中半靜止或代謝緩慢的結(jié)核分枝桿菌是化學(xué)治療的最終目的。使完成規(guī)定療程治療后無(wú)復(fù)發(fā)或復(fù)發(fā)率很低。
（三)化學(xué)治療的生物學(xué)機(jī)制
1．藥物對(duì)不同代謝狀態(tài)和不同部位的結(jié)核分枝桿菌群的作用 結(jié)核分枝桿菌根據(jù)其代謝狀態(tài)分為A、B、C、D4群。A菌群：快速繁殖，大量的A菌群多位于巨噬細(xì)胞外和肺空洞干酪液化部分，占結(jié)核分枝桿菌群的絕大部分。由于細(xì)菌數(shù)量大，易產(chǎn)生耐藥變異菌。B菌群：處于半靜止?fàn)顟B(tài)，多位于巨噬細(xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境中和空洞壁壞死組織中。C菌群：處于半靜止?fàn)顟B(tài)，可有突然間歇性短暫的生長(zhǎng)繁殖，許多生物學(xué)特點(diǎn)尚不十分清楚。D菌群：處于休眠狀態(tài)，不繁殖，數(shù)量很少�？菇Y(jié)核藥物對(duì)不同菌群的作用各異�？菇Y(jié)核藥物對(duì)A菌群作用強(qiáng)弱依次為異煙肼》鏈霉素＞利福平＞乙胺丁醇；對(duì)B菌群依次為吡嗪酰胺》利福平＞異煙肼；對(duì)C菌群依次為利福平》異煙肼。隨著藥物治療作用的發(fā)揮和病變變化，各菌群之間也互相變化。通常大多數(shù)結(jié)核藥物可以作用于A菌群，異煙肼和利福平具有早期殺菌作用，即在治療的48小時(shí)內(nèi)迅速的殺菌作用，使菌群數(shù)量明顯減少，傳染性減少或消失，痰菌陰轉(zhuǎn)。gydjdsj.org.cn這顯然對(duì)防止獲得性耐藥的產(chǎn)生有重要作用。B和C菌群由于處于半靜止?fàn)顟B(tài)，抗結(jié)核藥物的作用相對(duì)較差，有“頑固菌”之稱。殺滅B和C菌群可以防止復(fù)發(fā)�？菇Y(jié)核藥物對(duì)D菌群無(wú)作用。
2．耐藥性 耐藥性是基因突變引起的藥物對(duì)突變菌的效力降低。治療過(guò)程中如單用一種敏感藥，菌群中大量敏感菌被殺死，但少量的自然耐藥變異菌仍存活，并不斷繁殖，最后逐漸完全替代敏感菌而成為優(yōu)勢(shì)菌群。結(jié)核病變中結(jié)核菌群數(shù)量愈大，則存在的自然耐藥變異菌也愈多。現(xiàn)代化學(xué)治療多采用聯(lián)合用藥，通過(guò)交叉殺菌作用防止耐藥性產(chǎn)生。聯(lián)合用藥后中斷治療或不規(guī)律用藥仍可產(chǎn)生耐藥性。其產(chǎn)生機(jī)制是各種藥物開始早期殺菌作用速度的差異，某些菌群只有一種藥物起滅菌作用，而在菌群再生長(zhǎng)期間和菌群延緩生長(zhǎng)期藥物抑菌濃度存在差異所造成的結(jié)果。因此，強(qiáng)調(diào)在聯(lián)合用藥的條件下，也不能中斷治療，短程療法最好應(yīng)用全程督導(dǎo)化療。
3．間歇化學(xué)治療 間歇化學(xué)治療的主要理論基礎(chǔ)是結(jié)核分枝桿菌的延緩生長(zhǎng)期。結(jié)核分枝桿菌接觸不同的抗結(jié)核藥物后產(chǎn)生不同時(shí)間的延緩生長(zhǎng)期。如接觸異煙肼和利福平24小時(shí)后分別可有6-9日和2-3日的延緩生長(zhǎng)期。藥物使結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生延緩生長(zhǎng)期，就有間歇用藥的可能性，而氨硫脲沒有延緩生長(zhǎng)期，就不適于間歇應(yīng)用。
4．頓服 抗結(jié)核藥物血中高峰濃度的殺菌作用要優(yōu)于經(jīng)常性維持較低藥物濃度水平的情況。每日劑量一次頓服要比一日2次或3次分服所產(chǎn)生的高峰血濃度高3倍左右。臨床研究已經(jīng)證實(shí)頓服的效果優(yōu)于分次口服。
（四)常用抗結(jié)核病藥物
1．異煙肼（isoniazid,INH,H) 異煙阱問(wèn)世已50余年，但迄今仍然是單一抗結(jié)核；藥物中殺菌力，特別是早期殺菌力最強(qiáng)者。INH對(duì)巨噬細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核分枝桿菌均具有殺菌作用。最低抑菌濃度為0.025-0.05µg/ml�？诜笱杆傥眨兴幬餄舛瓤蛇_(dá)最、低抑菌濃度的20-100余倍。腦脊液中藥物濃度也很高。用藥后經(jīng)乙酞化而滅活，乙酞化的速度決定于遺傳因素。醫(yī)學(xué)全在,線gydjdsj.org.cn成人劑量每日300mg，頓服；兒童為每日5-1Omg/kg，最大劑（量每日不超過(guò)300mg。結(jié)核性腦膜炎和血行播散型肺結(jié)核的用藥劑量可加大，兒童20-30mg/kg，成人1O-2Omg/kg。偶可發(fā)生藥物性肝炎，肝功能異常者慎用，需注意觀察。如果發(fā)生周圍神經(jīng)炎可服用維生素B6（吡哆醇)。
2．利福平（rifampicin, RFP, R) 最低抑菌濃度為0.06-0.25µg/ml，對(duì)巨噬細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核分枝桿菌均有快速殺菌作用，特別是對(duì)C菌群有獨(dú)特的殺滅菌作用。INH與RFP聯(lián)用可顯著縮短療程�？诜�1-2小時(shí)后達(dá)血高峰濃度，半衰期為3-8小時(shí)，有效血濃度可持續(xù)6-12小時(shí)，藥量加大持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)�？诜笏幬锛性诟闻K，主要經(jīng)膽汁排泄，膽汁藥物濃度可達(dá)200µg/ml。未經(jīng)變化的藥物可再經(jīng)腸吸收，形成腸肝循環(huán)，能保持較長(zhǎng)時(shí)間的高峰血濃度，故推薦早晨空腹或早飯前半小時(shí)服用。利福平及其代謝物為橘紅色，服后大小便、眼淚等為橘紅色。成人劑量為每日8-1Omg/kg，體重在5Okg及以下者為45Omg,50kg以上者為60Omg，頓服。兒童每日10-20mg/kg。間歇用藥為600-9OOmg，每周2次或3次。用藥后如出現(xiàn)一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶上升可繼續(xù)用藥，加保肝治療觀察，如出現(xiàn)黃疸應(yīng)立即停藥。流感樣癥狀、皮膚綜合征、血小板減少多在間歇療法出現(xiàn)。妊娠3個(gè)月以內(nèi)者忌用，超過(guò)3個(gè)月者要慎用。其他利福霉素類藥物有利福噴丁（rifapentine, RFT)，該藥血清峰濃度（Cmax)和半衰期分別為10-30µg/ml和12-15小時(shí)。RFT的最低抑菌濃度為0．015-0．06µg/ml，比RFP低很多。上述特點(diǎn)說(shuō)明RFT適于間歇使用。使用劑量為450mg-600mg，每周2次。RFT與RFP之間完全交叉耐藥。
3．吡嗪酰胺（pyrazinamide, PZA, Z) 吡嗪酰胺具有獨(dú)特的殺滅菌作用，主要是殺滅巨噬細(xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境中的B菌群。在6個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)短程化療中，PZA與INH和RFP聯(lián)合用藥是第三個(gè)不可缺的重要藥物。對(duì)于新發(fā)現(xiàn)初治涂陽(yáng)患者PZA僅在頭兩個(gè)月使用，gydjdsj.org.cn因?yàn)槭褂?個(gè)月的效果與使用4個(gè)月和6個(gè)月的效果相似。成人用藥為1.5g/d，每周3次用藥為1.5-2.0g/d，兒童每日為30-40mg/kg。常見不良反應(yīng)為高尿酸血癥、肝損害、食欲不振、關(guān)節(jié)痛和惡心。
