在人整個(gè)生命過程中經(jīng)常有某些外來異物（如毒物、藥物、致癌物)進(jìn)入體內(nèi)，代謝過程中體內(nèi)也不斷產(chǎn)生一些生物活性物質(zhì)及代謝物（激素、胺類等)。這些外來及內(nèi)生物質(zhì)大部分在肝內(nèi)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化。在肝內(nèi)有關(guān)酶的催化下，一方面使上述物質(zhì)的極性或水溶性增加，有利于從尿或膽汁排出，同時(shí)也改變了它們的毒性或藥理作用。通常將這些物質(zhì)在體內(nèi)（主要是肝細(xì)胞微粒體內(nèi))的代謝轉(zhuǎn)變過程稱為生物轉(zhuǎn)化作用（biotransformation)。
現(xiàn)已證明：肝、腎、胃腸道、肺、神經(jīng)、皮膚及胎盤等組織都存在一些使毒物、藥物及激素等進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的酶系，但以肝為最重要，其生物轉(zhuǎn)化功能最強(qiáng)。
隨著工業(yè)化和科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們與各種化學(xué)物質(zhì)接觸的機(jī)會(huì)越來越多，常用的化學(xué)物質(zhì)有63000種以上。對(duì)于人體來說，這些化學(xué)物質(zhì)有的可能是藥物，有的可能是對(duì)人體有害的毒物，有的可能是能誘發(fā)細(xì)胞癌變的致癌物。闡明這些物質(zhì)在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律，對(duì)于保障人類的健康是很有意義的。
通常將生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)分為兩相反應(yīng)。第一相反應(yīng)包括氧化、還原、水解反應(yīng)，第二相反應(yīng)即結(jié)合反應(yīng)。每一相反應(yīng)又各自包括多種不同的反應(yīng)，分別在不同的部位中進(jìn)行（表10-1)。
表10-1 生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的一般類型
| 反應(yīng)類型 | 反應(yīng)性質(zhì) | 細(xì)胞內(nèi)酶的主要定位 | |
| 羥化反應(yīng) | 微粒體 | ||
| 第 | 脫烷基反應(yīng) | 微粒體 | |
| 環(huán)氧化反應(yīng) | 微粒體 | ||
| 一 | 氧化 | 脫硫反應(yīng) | 微粒體 |
| 脫鹵反應(yīng) | 微粒體 | ||
| 醇氧化反應(yīng) | 胞液為主、微粒體少量 | ||
| 相 | 醛氧化反應(yīng) | 胞液、線粒體 | |
| 脫氨反應(yīng) | 微粒體、線粒體 | ||
| 反 | 還原 | 醛還原反應(yīng) | 胞液 |
| 偶氮還原反應(yīng) | 微粒體 | ||
| 應(yīng) | 硝基還原反應(yīng) | 微粒體、胞液 | |
| 水解 | 酯水解反應(yīng) | 微粒體、胞液 | |
| 酰胺水解反應(yīng) | 微粒體、胞液 | ||
| 第 | 葡萄糖醛酸結(jié)合 | 微粒體 | |
| 二 | 甘氨酸結(jié)合 | 線粒體 | |
| 相 | 結(jié)合 | 乙�；磻�(yīng) | 胞液 |
| 反 | 甲基化反應(yīng) | 胞液 | |
| 應(yīng) | 谷胱甘肽結(jié)合 | 胞液 | |
| 硫酸結(jié)合 | 胞液 |
（一)第一相反應(yīng)
大多數(shù)毒物、藥物等進(jìn)入肝細(xì)胞后，常先進(jìn)行氧化反應(yīng)，有些可被水解，少數(shù)物質(zhì)被還原。經(jīng)過氧化、還原和水解作用，一般能使非極性的化合物產(chǎn)生帶氧的極性基團(tuán)，從而使其水溶性增加以便于排泄，同時(shí)也改變了藥物或毒物分子原有的某些功能基團(tuán)，或產(chǎn)生新的功能基團(tuán)使毒物解毒或活化，使某些藥物的藥理活化發(fā)生變化，使某些致癌物質(zhì)活化或滅活。
⒈氧化作用在肝細(xì)胞的微粒體、線粒體及胞液中含有參與生物轉(zhuǎn)化的不同的氧化酶系，包括加單氧酶系、胺氧化酶系脫氧酶系（表10-2)。
表10-2 與生物轉(zhuǎn)化有關(guān)的幾種氧化酶類
| 酶系 | 細(xì)胞內(nèi)定位 | 反應(yīng)式及舉例 |
| 加單氧酶系 | 微粒體 | RH＋O2＋NADPH＋H+→ROH＋NADP+ |
| （混合功能氧化酶) | （滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)) | ＋H2O（如烴類的氧化等) |
| 胺氧化酶系 | 線粒體 | RCH2NH2＋O2＋H2O→RCHO＋NH3＋H2O2 |
| （如單胺氧化酶催化組胺、酪胺等的氧化) | ||
| 脫氫酶系 | 胞液 | RCH2OH＋NAD+→RCHO＋NADH＋H+ |
| 線粒體 | RCHO→RCOOH | |
| （如醇脫氫酶及醛脫氫酶催化的反應(yīng)) |
存在于微粒體中的以細(xì)胞色素P450為重要成分的加單氧酶系具有十分重要的生理意義。在該系統(tǒng)所催化的反應(yīng)中，由于氧分子中的一個(gè)氧原子摻入到底物中，而另一個(gè)氧原子使NADPH氧化生成水，即一種氧分子發(fā)揮了兩種功能，故又稱混合功能氧化酶，從底物的角度來看，只摻入一個(gè)原子的氧，故稱加單氧酶。
應(yīng)當(dāng)指出：依賴細(xì)胞色素P450的電子傳遞系統(tǒng)存在于各種生物膜系統(tǒng)中。在高等動(dòng)物組織中有微粒體型及線粒體內(nèi)膜型兩大類。微粒體型又包括單一電子傳遞系統(tǒng)和復(fù)合電子傳遞系統(tǒng)，后者中既有NADPH參與，又有NADP參與。線粒體內(nèi)膜型則有鐵氧還原蛋白、NADPH及細(xì)胞色素P450參加。多樣的細(xì)胞色素P450系統(tǒng)催化外來異物的羥化和脫烷基反應(yīng)，還參與類固醇激素的生物合成、滅活膽汁酸的生物合成及維生素D3的羥化反應(yīng)等。許多毒物、藥物或致癌物經(jīng)過混合功能氧化酶的催化而產(chǎn)生各種羥化反應(yīng)產(chǎn)物�，F(xiàn)將微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng)類型列于表10-3。
表10-3 微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng)類型
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⒉還原作用肝細(xì)胞中生物轉(zhuǎn)化的還原反應(yīng)主要有偶氮還原酶和硝基還原酶所催化的兩類反應(yīng)。硝基還原酶存在于肝、腎、肺等細(xì)胞微粒體中，是FAD型還原酶，可使對(duì)-硝基苯甲酸、硝基苯、氯霉素等的－NO2還原成－NH2，反應(yīng)在厭氧條件下進(jìn)行，由NADH供氫。偶氮還原酶存在于肝細(xì)胞微粒體中，由NADPH供氫，中間經(jīng)氫偶氮復(fù)合物最后生成胺，反應(yīng)可在有氧條件下進(jìn)行，此酶屬P450酶類。
⒊水解作用如某些酯類（普魯卡因)、酰胺類（異丙異菸肼)及糖苷類化合物（洋地黃www.med126.com毒苷)可分別在酯酶、酰胺酶、糖苷酶等水解酶的作用下被水解。這類酶在體內(nèi)分布廣泛，種類繁多，肝外組織也含有這些酶類。
（二)第二相反應(yīng)
有機(jī)毒物或藥物，特別是具有極性基團(tuán)的物質(zhì)，不論是否經(jīng)過氧化、還原及水解反應(yīng)，大多要與體內(nèi)其他化合物或基團(tuán)相結(jié)合，從而遮蓋了藥物或毒物分子中的某些功能基團(tuán)，使它們的生物活性、分子大小以及溶解度等發(fā)生改變，這就是生物轉(zhuǎn)化中的結(jié)合反應(yīng)。結(jié)合反應(yīng)往往屬于耗能反應(yīng)，它在保護(hù)有機(jī)體不受外來異物毒害、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面具有重要意義。結(jié)合反應(yīng)可在肝細(xì)胞的微粒體、胞液和線粒體內(nèi)進(jìn)行。不同形式的結(jié)合反應(yīng)由肝內(nèi)特異的酶系所催gydjdsj.org.cn/zhicheng/化。常見的結(jié)合反應(yīng)有葡萄糖醛酸結(jié)合、硫酸結(jié)合、乙�；Y(jié)合、甘氨�；Y(jié)合、甲基結(jié)合、谷胱甘肽結(jié)合及水化等。但其中以葡萄糖醛酸結(jié)合最為重要。（表10-4)。
表10-4 結(jié)合反應(yīng)的主要類型
| 結(jié)合反應(yīng) | 結(jié)合基團(tuán)的直接供體 | 酶類 | 酶定位 | 底物類型 |
| 葡萄糖醛酸結(jié)合 | 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA) | 葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 | 微粒體 | 酚、醇、羧酸、胺、羥胺、磺胺、巰基化合物等 |
| 硫酸結(jié)合 | 3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸（PAPS) | 硫酸轉(zhuǎn)移酶 | 胞液 | 醇、酚、芳香胺類 |
| 乙酰基結(jié)合 | 乙酰輔酶A | 乙�；D(zhuǎn)移酶 | 胞液 | 芳香胺、胺類、氯基酸 |
| 甘氨�；Y(jié)合 | 甘氨酸（Gly) | �；D(zhuǎn)移酶 | 線粒體 | �；鵆oA（如苯甲酰CoA) |
| 甲基結(jié)合 | S-腺苷蛋氨酸（SAM) | 甲基轉(zhuǎn)移酶 | 胞液 | 生物胺、吡啶喹啉、異吡唑等 |
| 谷胱甘肽結(jié)合 | 谷胱甘肽（GSH) | 谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶 | 胞液 | 鹵化有機(jī)物、環(huán)氧化物、溴酚酜、胰島素等 |
| 水化 | H2O | 環(huán)氧水化酶 | 微粒體 | 不穩(wěn)定的環(huán)氧化物（如環(huán)氧萘) |
（一)致癌物的分類及致癌作用
癌常由各種化學(xué)物質(zhì)所致，已確定至少有約1700種化學(xué)物質(zhì)具有致癌作用，這些致癌物大體有下述幾類：
⒈人工合成的化學(xué)致癌物
⑴芳香烴類：如苯并芘。
⑵芳香胺類：如2-乙酰氨基芴。
⑶芳香族偶氮化合物：如4-二甲基氨基偶氮苯（奶油黃，DAB)。
⑷雜環(huán)化合物：如1-氧-4-硝基喹啉（4－NQO)。
⑸脂肪族化合物：如芥子氣。
⑹有機(jī)鹵化物及無機(jī)化合物：如666及羰基鎳、砷化物等。
⑺N-亞硝基化合物：如二乙基亞硝胺等。
⒉由微生物產(chǎn)生的化學(xué)致癌物一些真菌毒素具有致癌作用，已確定結(jié)構(gòu)的17種黃曲霉毒素中致癌作用最強(qiáng)的是黃曲霉毒素B1。
⒊來自植物的致癌物如蘇鐵苷、香樟素等。
⒋食物加熱過程中產(chǎn)生的致癌物質(zhì)如谷氨酸加熱環(huán)縮而成為Glu-p-2。
⒌由腸菌作用所產(chǎn)生的致癌物質(zhì)例如在腸菌作用下由膽汁酸生成甲基膽蒽，由色氨酸生成酚類，腸菌作用產(chǎn)生的胺類與亞硝酸鹽生成亞硝胺類等。
上述致癌物進(jìn)入人體后常需經(jīng)過轉(zhuǎn)化而轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨偷闹掳┪�，再以DNA和蛋白質(zhì)為靶分子，使基因產(chǎn)生突變、錯(cuò)位、倒轉(zhuǎn)、插入、重排、斷裂等一系列結(jié)構(gòu)損傷�；蚴菦Q定細(xì)胞增殖，生長(zhǎng)，分化的關(guān)鍵因素，其突變無論是致癌劑引起的體細(xì)胞基因突變或（和)遺傳因素導(dǎo)致生殖細(xì)胞突變，或正�；騺G失以及正常細(xì)胞分化過程中基因調(diào)控異常，均可使基因表達(dá)發(fā)生紊亂，出現(xiàn)異常表型，影響細(xì)胞形態(tài)和生物活性，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。
表10-5 某些致癌物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化
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致癌物的代謝活化及滅活反應(yīng)是轉(zhuǎn)化的兩個(gè)方面，許多致癌物質(zhì)是經(jīng)過肝細(xì)胞內(nèi)微粒體混合功能氧化酶的作用，被代謝活化而變?yōu)榻K致癌物的。致癌物質(zhì)亦可經(jīng)生物轉(zhuǎn)化而滅活或被排泄，因此，生物轉(zhuǎn)化具有兩重性（表10-5)。
大多數(shù)藥物經(jīng)不同途徑被攝入人體后都要發(fā)生分子結(jié)構(gòu)的改變，藥物的生物轉(zhuǎn)化主要是在肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的混合功能氧化酶系的催化下完成的，反應(yīng)也包括氧化、還原、水解、結(jié)合等反應(yīng)，通過生物轉(zhuǎn)化，常引起藥物藥理活性的變化（表10-6)。
表10-6 藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化引起藥理活性的變化
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毒物在生物轉(zhuǎn)化過程中往往形成活性中間產(chǎn)物，這叫代謝活化，常為第一相反應(yīng)，與加單氧酶系有關(guān)；第二相反應(yīng)則常與毒物的解毒及促進(jìn)排泄有關(guān)。毒物的生物轉(zhuǎn)化舉例如表10-7。
（一)溴酚（磺溴酞鈉，BSP)排泄試驗(yàn)
以溴酚1ml緩慢靜注（1min)，45min后95％以上可以排出，滯留2％以下。當(dāng)注入BSP后，與血液中的白蛋白相結(jié)合，被肝細(xì)胞攝取再在酶的催化下，與谷胱甘肽結(jié)合，隨膽汁排出。當(dāng)肝細(xì)胞攝取、結(jié)合及排泄功能障礙時(shí)，BSP出現(xiàn)滯留。急、慢性肝炎及肝硬化、肝昏迷時(shí)滯留，可用以判斷肝損傷程度及預(yù)后，本試驗(yàn)應(yīng)注意過敏反應(yīng)及休克。
表10-7毒物的生物轉(zhuǎn)化舉例
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*CytP450系即CytP450依賴性混合功能氧化酶系。
（二)靛青綠（ICG)排泄試驗(yàn)
靛青綠為暗綠色色素，靜脈注射后迅速與白蛋白結(jié)合，90％以上被肝細(xì)胞攝取，以原形從膽汁排出，此試驗(yàn)主要反映肝細(xì)胞攝取色素的功能。ICG試驗(yàn)與肝小葉間質(zhì)系統(tǒng)的病變（假小葉、纖維化)有關(guān)，慢性肝炎活動(dòng)期肝硬化時(shí)顯著滯留，肝炎時(shí)亦出現(xiàn)滯留，恢復(fù)期此試驗(yàn)較早正�；�。正常人15min滯留10％以下。本試驗(yàn)亦應(yīng)注意過敏反應(yīng)及休克。
