用作白細胞粘合抑制劑和VLA-4拮抗劑的5-元雜環(huán)化合物
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公開(公告)號
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CN1135236C
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公開(公告)日
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2004.01.21
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申請(專利)號
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CN97122684.9
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申請日期
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1997.11.14
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專利名稱
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用作白細胞粘合抑制劑和VLA-4拮抗劑的5-元雜環(huán)化合物
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主分類號
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C07K5/06
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分類號
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C07K5/06;C07K5/08;C07D233/76;A61K38/05;A61K38/06;A61K31/415;A61P29/00
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分案原申請?zhí)? |
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優(yōu)先權
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1996.11.15 DE 19647380.2
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申請(專利權)人
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赫徹斯特股份公司
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發(fā)明(設計)人
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H·U·斯逖爾茲;V·威納;J·諾爾
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地址
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聯(lián)邦德國法蘭克福
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頒證日
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2004.01.21
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國際申請
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進入國家日期
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專利代理機構
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中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標事務所
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代理人
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黃澤雄
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國省代碼
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德國;DE
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主權項
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式I化合物的所有立體異構形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的鹽在制備抑制白細胞粘合和/或遷移或者用于抑制VLA-4受體的藥物中的應用其中W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH＝C；Y是羰基、硫代羰基或亞甲基；Z是N(R0)、氧、硫或亞甲基；A是二價基團，選自下列基團：(C1-C6)-亞烷基、(C3-C7)-亞環(huán)烷基、亞苯基、亞苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基苯基、亞苯基-(C2-C6)-鏈烯基或者可以含有1或2個氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或雙鍵合的氧或硫一取代或二取代的二價5-或6-元飽和或不飽和環(huán)基；B是二價基團，選自下列基團：(C1-C6)-亞烷基、(C2-C6)-亞鏈烯基、亞苯基、亞苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亞烷基苯基，其中二價(C1-C6)-亞烷基可以是未取代的或者被下列基團取代：(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任意取代的雜芳基和在雜芳基上任意被取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基；D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH＝C(R3)；E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；R是氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R0是氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的雜芳基或在雜芳基上任意被取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、CHO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-環(huán)烷基-CO、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-CO、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三環(huán)烷基-CO、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任意取代的(C6-C14)-芳基-CO、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任意取代的雜芳基-CO或在雜芳基上任意被取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-環(huán)烷基-S(O)n、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-S(O)n、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三環(huán)烷基-S(O)n、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任意取代的雜芳基-S(O)n或在雜芳基上任意被取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n，其中n是1或2；R1是X-NH-C(＝NH)-(CH2)p或X1-NH-(CH2)p，其中p是0、1、2或3；X是氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C18)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、(R8O)2P(O)、氰基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、或氨基；X1的含義與X相同或者是R′-NH-C(＝N-R″)，其中R′和R″彼此獨立地與X的含義相同；R2是氫、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基；R3是氫、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C2-C8)-鏈烯基羰基、(C2-C8)-鏈炔基羰基、吡啶基、R11NH、R4CO、COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是氫或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的R4′基團一取代或多取代；R4′是羥基、羥基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巰基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-環(huán)烷基、鹵素、硝基、三氟甲基或R5基團；R5是任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、單環(huán)或雙環(huán)5-至12-元雜環(huán)(它可以是芳族的、部分氫化或全部氫化的，并且可以含有一、二或三個相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子)、R6基團或R6CO-基團(其中的芳基以及與其獨立的雜環(huán)基可以被相同或不同的下列基團一取代或多取代：(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、鹵素、硝基、氨基或三氟甲基)；R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸側鏈、天然或非天然氨基酸、亞氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮雜氨基酸或二肽殘基(它還可以在芳基上被取代和/或其中的肽鍵可以被還原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺，其中的氫或羥甲基可以任意地代替游離官能團和/或其中的游離官能團可以被肽化學中常用的保護
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摘要
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用作白細胞粘合和遷移抑制劑和/或用作屬于整合素族的粘合受體VLA-4拮抗劑的式I化合物，其中B、D、E、R、W、Y、Z、b、c、d、e、f、g和h如在權利要求書中所定義。本發(fā)明涉及式I化合物以及含有這些化合物的藥物制劑用于治療或預防由白細胞粘合和/或白細胞遷移達到不希望程度所導致的疾病或者與其相關的疾病，或者其中細胞-細胞或者細胞-基質(zhì)間的相互作用(這種作用是以VLA-4受體與其配體之間的相互作用作為基礎的)起作用的疾病，例如炎性疾病、類風濕性關節(jié)炎或變態(tài)反應疾病，還涉及式I化合物在制備用于所述疾病的藥物中的應用。本發(fā)明還涉及新的式I化合物。∴
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國際公布
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