| 公開(公告)號 | CN1218941C |
| 公開(公告)日 | 2005.09.14 |
| 申請(專利)號 | CN01111877.6 |
| 申請日期 | 2001.03.22 |
| 專利名稱 | 乙磺酰哌啶衍生物的制備方法 |
| 主分類號 | C07D211/42 |
| 分類號 | C07D211/42;C07C317/32;C07F15/00 |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | 2000.3.22 EP 00106210.8 |
| 申請(專利權(quán))人 | 弗·哈夫曼-拉羅切有限公司 |
| 發(fā)明(設計)人 | Y·克拉米爾;M·斯卡隆;;P·瓦爾德梅爾;U·維德米爾 |
| 地址 | 瑞士巴塞爾 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | |
| 進入國家日期 | |
| 專利代理機構(gòu) | 北京市中咨律師事務所 |
| 代理人 | 黃革生;劉金輝 |
| 國省代碼 | 瑞士;CH |
| 主權(quán)項 | 制備下式化合物其中R1-R4彼此獨立地是氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、C1-5烷基磺酰氨基或乙酰氨基；R5-R8彼此獨立地是氫、C1-5烷基、鹵素、三氟甲基或C1-5烷氧基；及其藥學上可接受的酸加成鹽的方法；該方法包括a)在堿的存在下，使被保護的氨基酸酯(1)與4-取代的丁酸衍生物(2)反應，其中R9是氨基保護基團；R10和R10’獨立地是羧酸保護基團；和Y代表離去基團；得到保護的烷氧基羰基甲基氨基丁酸衍生物(3)其中各符號定義同上；b)環(huán)化被保護的烷氧基羰基甲基氨基丁酸衍生物(3)其中各符號定義同上；得到保護的3-氧代哌啶羧酸烷基酯(4)的鹽其中AZ表示無機酸或強有機酸；c)芐基化被保護的3-氧代哌啶羧酸烷基酯(4)的鹽其中AZ表示無機酸或強有機酸；得到芐基化了的被保護的3-氧代哌啶羧酸烷基酯(5)其中各符號定義同上；d)在強酸的存在下，使芐基化了的被保護的3-氧代哌啶羧酸烷基酯(5)脫羧基其中各符號定義同上；得到式(6)鹽其中R9是氨基保護基團；e)在釕與手性二膦配體、手性二胺的配合物和有機或無機堿的存在下，不對稱氫化式(6)鹽其中R9是氨基保護基團；得到式(7a)或(7b)化合物其中各符號定義同上；所述釕配合物是下式配合物Ru(E)2(L)(A)IV其中E是鹵原子；L是手性二膦配體；和A是手性二胺，該手性二膦配體是下式配體其中R11和R12彼此獨立地是C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、未取代的苯基或雜環(huán)或者一、二或三取代的苯基或雜環(huán)，所述取代基選自C1-5烷基、C1-5烷氧基、鹵代C1-10烷基、鹵素、羥基、氨基、二-C1-10烷基氨基、乙酰氨基、苯基和三-C1-10烷基甲硅烷基，所述雜環(huán)指含有一個或兩個選自O、S和N的雜原子的5或6元環(huán)；該手性二胺是下式化合物其中tBu表示叔丁基，Me是甲基，Cy代表環(huán)己烷；f)去保護式(7a)或(7b)化合物其中各符號定義同上；得到式III-a或IIIb哌啶衍生物其中各符號定義同上；或者按照可供選擇的方式，g)去保護式(6)化合物得到式(6bis)鹽和h)在釕與手性二膦配體、手性二胺的配合物和有機或無機堿的存在下，不對稱氫化式(6bis)鹽得到式III-a或III-b哌啶衍生物其中各符號定義同上；所述釕配合物是下式配合物Ru(E)2(L)(A)IV其中E是鹵原子；L是手性二膦配體；和A是手性二胺，該手性二膦配體是下式配體其中R11和R12彼此獨立地是C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、未取代的苯基或雜環(huán)或者一、二或三取代的苯基或雜環(huán)，所述取代基選自C1-5烷基、C1-5烷氧基、鹵代C1-10烷基、鹵素、羥基、氨基、二-C1-10烷基氨基、乙酰氨基、苯基和三-C1-10烷基甲硅烷基，所述雜環(huán)指含有一個或兩個選自O、S和N的雜原子的5或6元環(huán)；該手性二胺是下式化合物其中tBu表示叔丁基，Me是甲基，Cy代表環(huán)己烷；隨后i)在堿的存在下，使式III-a或III-b哌啶衍生物其中各符號定義同上；與式II砜衍生物反應，其中R1-R4定義同上；和X是離去基團；該衍生物預先用堿處理過，生成相應的反應性乙烯基砜中間體隨后使其分別與式III-a或III-b哌啶衍生物反應，生成所需的式I-a或I-b化合物。 |
| 摘要 | 本發(fā)明涉及制備下列通式化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽的新方法，其中，R1-R4彼此獨立地是氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、低級烷基磺酰氨基或乙酰氨基；R5-R8彼此獨立地是氫、低級烷基、鹵素、三氟甲基或低級烷氧基。式I-a和I-b化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體亞型選擇性阻滯劑，它們在調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性和可塑性中具有關(guān)鍵作用，這使它們在介導包括學習與記憶形成和官能在內(nèi)的CNS發(fā)育過程中扮演關(guān)鍵角色。 |
| 國際公布 |
