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近年來的研究發(fā)現(xiàn)MSCs有希望成為臨床治療自身免疫病的一種有效手段。Kassis等[11]用MSC治療自身免疫性腦脊髓炎(EAE)模型小鼠, 結(jié)果顯示MSC可抑制髓磷脂特異T淋巴細(xì)胞增殖。Okada等[12]將MSCs移植入自身免疫性心肌炎(AM)小鼠模型體內(nèi), 結(jié)果發(fā)現(xiàn)MSCs可通過誘導(dǎo)心血管生產(chǎn)和抑制炎性細(xì)胞因子同時表達(dá)HGF而減輕病癥。Blanc K等[13]的研究則表明, MSCs能抑制T細(xì)胞增殖且不受MHC的限制, 無論是來自供體、 受體或第3者的MSCs均具有相似的免疫調(diào)節(jié)作用。同時MSCs進(jìn)行治療是安全的, 臨床無毒副作用。
2 MSCs在RA治療的研究進(jìn)展
MSCs的多向分化潛能、 組織損傷修復(fù)以及免疫調(diào)控能力, 為RA等自身免疫性疾病的治療提供了堅(jiān)實(shí)的理論支持。然而關(guān)于MSCs治療RA的研究, 目前大多處于臨床前研究階段。
2.1 MSCs用于RA治療的模型動物研究 目前最常用到的關(guān)節(jié)炎動物模型是關(guān)節(jié)炎小鼠 (CIA), 建立方法是通過II型膠原蛋白(CII)結(jié)合弗氏完全佐劑(CFA)皮內(nèi)注射DBA/1小鼠, 從而誘發(fā)小鼠關(guān)節(jié)炎。此模型與人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床癥狀相似, 為RA的研究奠定了基礎(chǔ)。
Mutafchieva等[15]發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)炎小鼠關(guān)節(jié)滑液增生, 大的圓形細(xì)胞表達(dá)骨成型蛋白受體(BMPRs), 此蛋白可作為骨髓MSCs向滑液轉(zhuǎn)移的信號。提示關(guān)節(jié)病變可促進(jìn)MSCs向關(guān)節(jié)滑膜的聚集從而修復(fù)損傷的組織。Djouad等[16]利用不同劑量鼠源MSCs細(xì)胞系治療關(guān)節(jié)炎小鼠, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)MSCs沒有表現(xiàn)出顯著臨床功能; 而Augello等[17]使用原代鼠源MSCs代替MSCs細(xì)胞系, 在誘導(dǎo)小鼠關(guān)節(jié)炎的同時腹腔注射原代鼠源MSCs。結(jié)果顯示, 單次注射MSCs可預(yù)防骨和軟骨的嚴(yán)重不可逆性損傷, 殺傷性T細(xì)胞增殖被抑制、 炎性細(xì)胞因子如TNFα、 IFNγ等表達(dá)量顯著降低, 同時調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及IL10和IL4等調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子分泌增多。提示MSC細(xì)胞系與原代細(xì)胞相比, 其分化潛能及免疫調(diào)節(jié)能力有所降低; 另外MSCs免疫時間對炎癥的抑制效果也起重要作用, MSCs似乎對RA的預(yù)防比對RA的治療效果更明顯。
2.2 MSCs用于RA治療的細(xì)胞學(xué)研究 MSCs在體內(nèi)可產(chǎn)生基體間質(zhì)蛋白如II型膠原蛋白(CII), 而CII是透明軟骨的組成部分, 在RA病程中作為自身抗原引起自身免疫反應(yīng)[4], 因此有必要證明MSCs在RA病理反應(yīng)過程中是否具有抑制CII激活的特異性T細(xì)胞免疫反應(yīng)的能力。Zheng等[18]從RA患者外周血和滑膜液中選取對CII刺激具有特異陽性反應(yīng)的T細(xì)胞, 并與正常捐獻(xiàn)者提供的人骨髓MSCs共培養(yǎng), 結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)T細(xì)胞被CII刺激后, MSCs可抑制T細(xì)胞增殖, 而抑制程度與MSCs的劑量曾正相關(guān); 同時T細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ和TNFα被抑制, 而IL10和IL4分泌增多。最近Dudics等[19]通過對RA患者體內(nèi)骨髓MSCs體外培養(yǎng), 發(fā)現(xiàn)與正常捐獻(xiàn)者M(jìn)SCs相比, RA患者M(jìn)SCs有一定的克隆受損和增殖潛能限制, 但仍然具有增殖和分化潛力, 并且具有修復(fù)關(guān)節(jié)組織損傷的能力。提示可利用患者自身MSCs通過體外培養(yǎng)擴(kuò)增, 回輸患者體內(nèi)從而起到治療的目的醫(yī).學(xué)全.在.線網(wǎng)站gydjdsj.org.cn。
3 結(jié)語
綜上所述, 間充質(zhì)干細(xì)胞因其具有較好的免疫抑制能力和組織損傷修復(fù)能力, 在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病的治療中表現(xiàn)出良好的前景。大量的試驗(yàn)表明, MSCs被TNFα、 IFNγ及IL1β等細(xì)胞因子激活后, 可通過與淋巴細(xì)胞直接接觸或通過分泌如細(xì)胞因子、 IDO、 PGE2及NO等多種可溶性因子, 從而抑制淋巴細(xì)胞活性, 減輕淋巴細(xì)胞引起的炎癥反應(yīng)及對軟骨、 關(guān)節(jié)組織的破壞[18]; 同時, MSCs的組織修復(fù)能力也為其恢復(fù)遭關(guān)節(jié)炎破壞的軟骨及關(guān)節(jié)組織起到重要作用。
不過, 對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療MSCs還存在一些不確定性。比如, MSCs在體內(nèi)可表達(dá)基體間質(zhì)蛋白如II型膠原蛋白(CII), 而CII則被認(rèn)為是引起類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎自身免疫反應(yīng)的自身抗原。雖然體外增殖實(shí)驗(yàn)及動物試驗(yàn)證實(shí)MSCs可抑制CII介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞增殖, 但其安全性和可靠性尚有待進(jìn)一步的臨床研究確定。同時研究還發(fā)現(xiàn)注射時間、 細(xì)胞來源、 動物模型系統(tǒng)、 及檢測精確性等各種因素可能導(dǎo)致不同的結(jié)果。另外, 目前應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎研究的間充質(zhì)干細(xì)胞多數(shù)來源于骨髓, 而對于MSCs其他的來源, 如臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(hUMSC)等, 較之骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMMSC)增殖潛能更大、 取材更方便、 免疫調(diào)節(jié)能力更加顯著, 因此在治療RA等自身免疫性疾病方面具有更有優(yōu)勢的臨床潛力。
