 |
 |
腫瘤細(xì)胞的侵襲包括癌細(xì)胞穿越細(xì)胞間基質(zhì)和向遠(yuǎn)處器官播散，并與多種因素有關(guān)，包括腫瘤細(xì)胞本身的特性和周圍基質(zhì)的影響以及血管新生等。研究發(fā)現(xiàn)，COX-2可能通過以下途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。1)促進(jìn)新生血管的生成：血管生成是腫瘤侵襲的前提和基礎(chǔ)，地諾前列酮作為COX-2的主要產(chǎn)物之一，單獨(dú)作用就可促進(jìn)新生血管的形成，腫瘤細(xì)胞借助血管向周圍組織遷移;2)產(chǎn)生或誘導(dǎo)產(chǎn)生降解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白酶：MMP是降解細(xì)胞外基質(zhì)最重要的酶類，通過降解細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)間的膠原等連接結(jié)構(gòu)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和浸潤;3)上調(diào)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)：從黏附分子的角度而言，腫瘤轉(zhuǎn)移的親器官性是通過器官內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)特異性的黏附分子，而腫瘤細(xì)胞則產(chǎn)生這些黏附分子的特異性配體使其得以實(shí)現(xiàn);4)增加黏附能力：增加腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)蛋白纖維、連接素和毛細(xì)血管上皮的黏附能力，使腫瘤細(xì)胞容易黏附于細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)一步浸潤生長繼而向周圍組織侵襲;5)改變細(xì)胞表面糖抗原的表達(dá)：腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附由腫瘤細(xì)胞表面的糖抗原介導(dǎo)，COX-2可通過改變細(xì)胞表面糖抗原來增加腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性，促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移;6)抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)：COX-2的催化產(chǎn)物地諾前列酮可抑制免疫調(diào)節(jié)淋巴因子、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的增殖以及自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，使機(jī)體的免疫能力下降，腫瘤細(xì)胞逃避宿主的免疫監(jiān)視，獲得轉(zhuǎn)移潛能�？傊�，腫瘤侵襲是一個多因素、多環(huán)節(jié)和多步驟的協(xié)同作用過程，COX-2在此過程中發(fā)揮了重要作用。
2.3 環(huán)氧化酶-2與舌鱗狀細(xì)胞癌的侵襲
舌鱗狀細(xì)胞癌是常見的惡性腫瘤之一，其惡性程度和較強(qiáng)的侵襲能力是導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)和預(yù)后不良的主要原因。高水平的地諾前列酮可促進(jìn)血管生成，促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖，抑制免疫監(jiān)視和直接的腫瘤刺激作用，且與腫瘤的侵襲性生長、侵犯和轉(zhuǎn)移潛能呈正相關(guān)。在舌鱗狀細(xì)胞癌中，COX-2的過表達(dá)致地諾前列酮合成增加且與舌鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展和浸潤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Pandey等[7]在通過反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reverse
transcription polymerase chain reaction，RT-PCR)觀察32例正�？谇火つず�13例不同程度的口腔癌前期病損及42例舌鱗狀細(xì)胞癌時發(fā)現(xiàn)，COX-2蛋白在舌鱗狀細(xì)胞癌中的陽性表達(dá)，明顯高于癌前病損黏膜和正�？谇火つ�;在癌前病損中，COX-2也較正常口腔上皮明顯增高。這就提示，COX-2可能參與舌鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生和發(fā)展醫(yī).學(xué)全.在.線網(wǎng)站gydjdsj.org.cn。
另有研究顯示在多種瘤組織中，COX-2的表達(dá)增加與VEGF的表達(dá)增加呈正相關(guān)，COX-2能刺激VEGF的表達(dá)，提高VEGF在腫瘤細(xì)胞中的含量，可以誘發(fā)和增強(qiáng)細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。Yang等[8]采用臺盼藍(lán)拒染法計(jì)數(shù)活細(xì)胞和甲噻唑四唑氮(MTT)法發(fā)現(xiàn)，不同濃度的塞來昔布對人舌鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞體外增殖的抑制作用具有時間和濃度依賴性。另外，濃度分別為20、40、60、100 μmol/L的塞來昔布作用48 h后均可使G0 /G1期細(xì)胞減少，S期細(xì)胞明顯增多，G2 /M期細(xì)胞減少，細(xì)胞阻滯于S→G2 /M期;細(xì)胞增殖指數(shù)降低，與對照組相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
眾多研究發(fā)現(xiàn)，COX-2 cDNA的轉(zhuǎn)染還增加了細(xì)胞黏附分子的表達(dá);COX-2高表達(dá)使金屬蛋白酶-2活性增加，膜金屬蛋白酶表達(dá)增多，因而可增加腫瘤細(xì)胞的黏附和擴(kuò)散。COX-2能升高組織的微血管密度，促進(jìn)一氧化氮合酶、血小板衍生生長因子和VEGF的表達(dá)，促進(jìn)炎癥和腫瘤血管生長，為腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移提供所必需的營養(yǎng)。
Itoh等[9]在采用免疫組化法觀察72例口腔鱗狀細(xì)胞癌患者時發(fā)現(xiàn)，COX-2在癌細(xì)胞侵襲的前緣過度表達(dá)，在腫瘤周圍的基底細(xì)胞亦為陽性，但弱于浸潤的癌細(xì)胞。該研究提示，COX-2在口腔鱗狀細(xì)胞癌的浸潤和侵襲中發(fā)揮了重要作用。
3 環(huán)氧化酶-2抑制劑與腫瘤侵襲
3.1 環(huán)氧化酶-2抑制劑抑制腫瘤的侵襲
體內(nèi)和體外研究發(fā)現(xiàn)，COX-2抑制劑能抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和黏附以及血管內(nèi)浸潤。Yao等[10]在小鼠結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移模型中給予選擇性COX-2抑制劑后發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生顯著減少，其可能機(jī)制為選擇性COX-2抑制劑導(dǎo)致COX-2細(xì)胞周期蛋白D1、地諾前列酮、MMP-2、MMP-9和VEGF的表達(dá)顯著降低，即選擇性COX-2抑制劑能通過多種機(jī)制來抑制腫瘤的侵襲和肝轉(zhuǎn)移潛能。Torrance等[11]發(fā)現(xiàn)，COX-2抑制劑JTE-522可誘導(dǎo)COX-2陽性表達(dá)的胰腺癌細(xì)胞的侵襲力下降，調(diào)節(jié)諸如細(xì)胞運(yùn)動、與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附能力等細(xì)胞侵襲遺傳因素。體內(nèi)研究也證實(shí)，選擇性COX-2抑制劑可抑制動物體內(nèi)腫瘤的轉(zhuǎn)移。
