醫(yī)學(xué)論文范文:人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對異體外周血T淋巴細(xì)胞的抑制作用及機(jī)制

3討論

MSCs是骨髓中的一類成體干細(xì)胞，是造血微環(huán)境的主要細(xì)胞成分，能分泌多種細(xì)胞因子，在維持造血微環(huán)境的穩(wěn)定中起重要作用［1］. 在特定條件下具有向脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞等多系分化的能力［2］. 目前研究發(fā)現(xiàn)，骨髓MSCs還具有免疫負(fù)調(diào)節(jié)和降低移植物抗宿主疾病(graft�瞯ersus�瞙ost disease, GVHD)的作用［3-4］. 小鼠的移植實(shí)驗(yàn)及臨床的I，II期研究均發(fā)現(xiàn)，骨髓MSCs與造血干細(xì)胞共輸注可以降低異基因造血干細(xì)胞植入引起的GVHD. Bartholomew等［5］將體外擴(kuò)增的供者M(jìn)SCs輸注給行皮膚移植的狒狒體內(nèi)，結(jié)果是皮膚移植物被排斥時間明顯延長,提示MSCs具有免疫負(fù)調(diào)節(jié)能力. 并且骨髓MSCs低表達(dá)或不表達(dá)MHC II(HLA�睤R), B7, CD40和CD40L，說明MSCs可能不具免疫原性，自身不引起T細(xì)胞的識別而產(chǎn)生免疫排斥［3］，為進(jìn)一步臨床應(yīng)用提供了可能.

我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦表明MSCs能抑制PHA誘導(dǎo)的異體T淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)，并且其抑制作用與MSCs的細(xì)胞數(shù)量有關(guān)，呈細(xì)胞數(shù)量依賴性，與報道一致［3］. MSCs對T淋巴細(xì)胞增殖抑制作用的機(jī)制尚不清楚. 有學(xué)者指出，MSCs發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)無需抗原遞呈細(xì)胞或CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞參與［6］，提示細(xì)胞間的直接接觸是MSCs發(fā)揮抑制效應(yīng)的重要環(huán)節(jié)；MSCs在體外培養(yǎng)條件下能分泌多種可溶性細(xì)胞因子，如TGF�拨�，HGF，可能是介導(dǎo)MSCs免疫調(diào)節(jié)作用的重要因子［7］，為了解MSCs對T淋巴細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的影響，我們檢測了MSCs作用下T細(xì)胞培養(yǎng)上清中IFN�拨煤虸L��4的變化，結(jié)果表明MSCs可抑制T淋巴細(xì)胞IFN�拨玫姆置�，而促進(jìn)IL��4的分泌，并且在本檢測條件下，MSCs對這二類細(xì)胞因子的影響具有一定的MSCs細(xì)胞濃度依賴性. 已知IFN�拨檬荰hl細(xì)胞免疫正調(diào)節(jié)因子，而IL��4主要由Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子. 結(jié)果說明MSCs可能以抑制Thl, 增強(qiáng)Th2的功能為主. 在異基因造血干細(xì)胞移植后GVHD發(fā)生的病理生理過程中，除了直接由T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用外，大量的炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL)，腫瘤壞死因子(TNF)，干擾素(IFN)等參與了GVHD的發(fā)生發(fā)展. 特別是在急性GVHD中，IFN�拨檬顷P(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在促使單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量IL��1和TNF�拨林衅鹬匾�作用［8］，因此，T細(xì)胞分泌IFN�拨玫臏p低，可以消減GVHD發(fā)生發(fā)展中免疫應(yīng)答和“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的惡性循環(huán)，降低GVHD發(fā)生. 有證據(jù)表明，IL��12，IL��4對Thl和Th2細(xì)胞的分化啟動和進(jìn)一步發(fā)展起著主要作用［9］. Th2細(xì)胞分化的最主要決定因素是IL��4. 此外，IL��4對Th2細(xì)胞的增殖、基因轉(zhuǎn)錄以及抗凋亡也起著十分重要的作用，從而可減低GVHD和移植物排斥的發(fā)生. 所以MSCs體外抑制T細(xì)胞增殖并減少T細(xì)胞IFN�拨玫姆置�, 增加IL��4的分泌,可能是MSCs體內(nèi)預(yù)防和減輕GVHD的機(jī)制.

【參考文獻(xiàn)】
［1］ 江遜，崔鵬程，陳文弦，等．人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞體外培養(yǎng)及生物特性的觀察［J］．第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2003, 24(4):351-353醫(yī).學(xué)全.在.線網(wǎng)站gydjdsj.org.cn.

［2］ Horwitz EM. MSC: A coming of age in regenerative medicine［J］. Cytotherapy, 2006, 8(3): 194-195.

［3］ Klyushnenkova E, Mosca JD, Zernetkina V. T cell responses to allogeneic human mesenchymal stem cells: Immunogenicity, tolerance, and suppression［J］. J Biomed Sci, 2005, 12(1): 47-57.

［4］ 吳濤，白海，王存邦，等．成人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞抑制異體淋巴細(xì)胞增殖的實(shí)驗(yàn)研究［J］．中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志，2006, 27(2):111-113.

［5］ Bartholomew A, Sturgeon C, Siatskas M, et al. Mesenchymal stem cells suppress lymphocyte proliferation in vitro and prolong skin graft survival in vivo［J］. Exp Hematol, 2002, 30(1): 42-48.

［6］ Krampers M, Glennie S, Dyson J, et al. Bone marrow mesenchymal stem cells inhibit the response of native and memory antigen�瞫pecific T cells to their congnate peptide［J］. Blood, 2003, 101(9): 3722-3729.

［7］ Tse WT，Pendleton JD，Beyer WM，et al．Suppression of allogeneic T�瞔ell proliferation by human marrow stromal cells：Implications in transplantation［J］. Transplantation, 2003, 75(3): 389-397.

［8］ Reddy P. Pathophysiology of acute graft�瞯ersus�瞙ost disease［J］. Hematol Oncol, 2003, 21(4):149-161.

［9］ Kamogawa Y, Minasi LA, Carding SR. The relationship of IL��4�� and IFN gamma�瞤roducing T cells studied by lineage ablation of IL��4�瞤roducing cells［J］. Cell, 1993, 75(5):985-995.

上一頁  [1] [2] [3]  下一頁