二、發(fā)病機(jī)制
普遍認(rèn)為肝功能衰竭和門腔靜脈之間有手術(shù)分流或自然建立的側(cè)支循環(huán)是發(fā)生肝性腦病的病理生理基礎(chǔ)。由于肝功能衰竭，尤其是暴發(fā)性病毒性肝炎或中毒性肝炎引起大塊肝細(xì)胞壞死所致的肝性腦病，因大量肝細(xì)胞死亡，殘存肝細(xì)胞不能代償生物代謝作用而致代謝失衡或代謝毒物不能有效地被清除，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂；又因肝內(nèi)、肝外的門腔靜脈之間存在分流，從腸道吸收入門脈gydjdsj.org.cn/yishi/系統(tǒng)的毒性物質(zhì)，通過(guò)分流未經(jīng)肝臟處理即進(jìn)人體循環(huán)，引起大腦功能障礙。肝性腦病時(shí)體內(nèi)的功能、代謝紊亂是多方面的，肝性腦病的發(fā)生也是多種因素綜合作用的結(jié)果，其發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全明了，目前提出多種學(xué)說(shuō)解釋肝性腦病的發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)簡(jiǎn)述如下。
(一)氨中毒學(xué)說(shuō)
臨床上60％-80％的肝硬化和肝性腦病患者可檢測(cè)到血氨增高，經(jīng)降血氨治療后，其肝性腦病的癥狀明顯得到緩解，表明血氨增高對(duì)肝性腦病的發(fā)生發(fā)展起十分重要作用。正常人體內(nèi)氨的生成和清除保持著動(dòng)態(tài)平衡，嚴(yán)重肝臟疾病時(shí)，由于氨的生成增多而清除不足，引起血氨增高及氨中毒(ammonia intoxi-cation)。增多的血氨可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，干擾腦細(xì)胞的代謝和功能，導(dǎo)致肝性腦病。
1.血氨增高的原因 血氨增高主要是由于氨生成過(guò)多或清除不足所致，其中肝臟清除血氨功能發(fā)生障礙是血氨明顯增高的重要原因。
(1)血氨清除不足 肝內(nèi)鳥氨酸循環(huán)合成尿素是機(jī)體清除氨的主要代謝途徑，每生成1克分子尿素能清除2克分子的氨，消耗3克分子的ATP，如圖16-2所示。肝功能嚴(yán)重障礙時(shí)，由于肝細(xì)胞的能量代謝障礙，供給鳥氨酸循環(huán)的ATP不足；催化鳥氨酸循環(huán)的有關(guān)酶的活性降低；鳥氨酸循環(huán)所需底物的嚴(yán)重缺乏；以及腸道吸收的氨經(jīng)門—體分流直接進(jìn)入體循環(huán)等客個(gè)環(huán)節(jié)作用，最終導(dǎo)致血氨增高。
(2)血氨生成增多 肝功能障礙時(shí)，許多因素可引起血氨生成增多，其中以腸道產(chǎn)氨增多為主。肝硬化時(shí)由于門脈高壓，使腸黏膜淤血、水腫，或由于膽汁分泌減少，食物的消化、吸收和排空均發(fā)生障礙，造成細(xì)菌繁殖旺盛，其分泌的氨基酸氧化酶和尿素酶增多，作用于腸道積存的蛋白質(zhì)及尿素，使氨的產(chǎn)生明顯增多，特別是在高蛋白飲食或上消化道出血后更是如此。同時(shí)，慢性肝病晚期，常伴有腎功能減退，血液中的尿素等非蛋白氮含量高于正常，因而彌散至腸腔內(nèi)的尿康大大增加，也使產(chǎn)氨增多。此外，臨床上肝性腦病患者，可出現(xiàn)躁動(dòng)不安、震gydjdsj.org.cn顫等肌肉活動(dòng)增強(qiáng)的癥狀，因此肌肉中的腺苷酸分解代謝增強(qiáng)，也是血氨產(chǎn)生增多的原因之一。
除了上述因家影響血氨的水平外，腸道和尿液中pH的變化也是導(dǎo)致血氨增高的重要因素之一。當(dāng)尿液中的pH偏低時(shí)，則進(jìn)入腎小管腔內(nèi)的NH3與H+結(jié)合，以NH4+的形式隨尿排出體外。由于肝功能障礙時(shí)常常伴有呼吸性堿中毒，使腎小管腔內(nèi)的H+減少，因此，隨尿排出NH4+的量明顯降低，而NH3彌散人血增多，導(dǎo)致血氨增高。腸道中NH3的吸收也與腸道中pH的高低有關(guān)，當(dāng)腸道中的pH較低時(shí)，NH3與H+結(jié)合成不易被吸收的NH4+，隨糞便排除體外。根據(jù)這一特性，臨床上常給患者口服不被小腸雙糖酶水解的乳果糖，由腸腔內(nèi)被細(xì)菌分解為乳酸和醋酸，使腸腔內(nèi)的pH降低，從而減少氨的吸收。
2．氨對(duì)腦的毒性作用
(1)干擾腦細(xì)胞的能量代謝 氨主要干擾腦細(xì)胞的葡萄糖生物氧化過(guò)程，可能包括以下幾個(gè)環(huán)節(jié)：氨可抑制丙酮酸脫羧酶的活性，使乙酰CoA生成減少，從而影響三羧酸循環(huán)的正常進(jìn)行；與三羧酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物α—酮戊二酸結(jié)合，生成谷氨酸，同時(shí)又使還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)轉(zhuǎn)變?yōu)镹AD+，因而消耗了大量α-酮戊二酸和還原型煙酰胺腺嘌嶺二核苷酸(NADH)，造成ATP產(chǎn)生不足；氨與谷氨酸結(jié)合生成谷氨酰胺的過(guò)程中又消耗了大量的ATP(圖16-3)。
(2)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的改變 大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)血氨增高可引起腦內(nèi)谷氨酸、乙酰膽堿等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)減少，而谷氨酰胺、γ—氨基丁酸等抑制性神經(jīng)遞質(zhì)增多，從而造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙(圖16—3)。
(3)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜有抑制作用 有學(xué)者認(rèn)為血氨增高可能通過(guò)以下兩個(gè)方面影響神經(jīng)細(xì)胞膜的功能：干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶的活性，使復(fù)極后膜的離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，導(dǎo)致膜電位改變和興奮性異常；與K+有競(jìng)爭(zhēng)作用，以致影響Na+、K+在神經(jīng)細(xì)胞膜上的正常分布，從而干擾神經(jīng)傳導(dǎo)活動(dòng)。
(二)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)
1．假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成過(guò)程 食物中的芳香族氨基酸如苯丙氨酸及酪氨酸，在腸道細(xì)菌氨基酸脫羧酶的作用下分別生成苯乙胺和酪胺，吸收入肝，經(jīng)單胺氧化酶分解。嚴(yán)重肝功能障礙時(shí)，由于肝細(xì)胞單胺氧化酶的活性降低，這些胺類不能有效地被分解，進(jìn)入體循環(huán)；或經(jīng)門—體分流直接進(jìn)入體循環(huán)，并通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織。苯乙胺和酪胺在腦細(xì)胞非特
異性β—羥化酶的作用下，分別生成苯乙醇胺(phenylethanolamine)和羥苯乙醇胺(octopamine)，這兩種物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的真正神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素和多巴胺極為相似(圖16—4)，但生理
作用卻遠(yuǎn)較去甲腎上腺素和多巴胺弱，因此，將苯乙醇胺和羥苯乙醇胺稱為假性神經(jīng)遞質(zhì)(false neurotransmitter)。
2.假性神經(jīng)遞質(zhì)的致瘸作用 去甲腎上腺素和多巴胺是腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中上行激動(dòng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)維持大腦皮質(zhì)的興奮性，即機(jī)體處于清醒狀態(tài)起著十分重要的作用。當(dāng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中假性神經(jīng)遞質(zhì)增多時(shí)，它們競(jìng)爭(zhēng)性地取代上述兩種正常神經(jīng)遞質(zhì)而被神經(jīng)元攝取、儲(chǔ)存、釋放，但其釋放后的生理作用較正常神經(jīng)遞質(zhì)弱得多，從而導(dǎo)致網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)的功能障礙，使機(jī)體處于昏睡乃至昏迷狀態(tài)(圖16-5)。
(三)氨基酸失衡學(xué)說(shuō)
1．氨基酸失衡的原因 正常情況下，血漿中支鏈氨基酸(branched-chainamino acids，BCAA)(纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸等)與芳香族氨基酸(aromatic amino acids，AAA)(苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等)的比值接近3-3．5，肝功能障礙時(shí)，兩者比值可降至0.6—1．2，其主要原因與肝功能障礙或有門—-體分流時(shí)肝臟對(duì)胰島素和胰高血糖素的滅活減弱導(dǎo)致兩種激素升高關(guān)系密切，雖然上述兩種激素水平均升高，但以胰高血糖素升高更為顯著，故胰島素與胰高血糖素的比值下降，使機(jī)體(肌肉和肝臟)分解代謝增強(qiáng)，大量芳香族氨基酸釋放人血，而肝臟對(duì)其分解能力降低，致使血漿芳香族氨基酸含量增高。另外，胰島素可增加肌肉和脂肪組織對(duì)支鏈氨基酸的攝取和利用，使血漿中支鏈氨基酸含量下降。
2．芳香族氨基酸增多的毒性作用 芳香族氨基酸和支鏈氨基酸均為電中性氨基酸，兩者借助同一種載體通過(guò)血腦屏障。當(dāng)血漿中BCAA／AAA比值下降時(shí)，則AAA競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)入腦組織增多，其中以苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸增多為主。苯丙氨酸、酪氨酸在腦內(nèi)經(jīng)脫羧酶和β—羥化酶的作用下，分別生成苯乙醇胺和羥苯乙醇胺，造成腦內(nèi)這些假性神經(jīng)遞質(zhì)明顯增多，從而干擾正常神經(jīng)遞質(zhì)的功能。進(jìn)入腦內(nèi)的色氨酸在羥化酶和脫羧酶的作用下，生成大量的5—羥色胺(5-HT)。5-HT使中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，能抑制酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶�；同時(shí)5-HT也可作為假性神經(jīng)遞質(zhì)被腎上腺素能神經(jīng)元攝取、儲(chǔ)存、釋放，干擾腦細(xì)胞的功能。
如此可見，氨基酸失衡學(xué)說(shuō)，實(shí)際上是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)的補(bǔ)充和發(fā)展。
(四)γ—氮基丁酸學(xué)說(shuō)
1. γ-氨基丁酸增高的原因 血中γ—氨基丁酸(γ-aminobutyfie acid，GABA)主要來(lái)源于腸道，由谷氨酸經(jīng)腸道細(xì)菌脫羧酶催化形成。健康人來(lái)自門脈循環(huán)的GABA被肝臟攝取、清除，肝功能障礙時(shí)，肝臟對(duì)GABA的清除能力下降，導(dǎo)致血中GABA含量增加，同時(shí)血腦屏障對(duì)GABA的通透性明顯增高，致使進(jìn)入腦內(nèi)的GABA增多。
2．GABA的受體增多 肝性腦病時(shí)，不僅有GABA水平升高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的GABA受體也發(fā)生變化。有學(xué)者在對(duì)發(fā)生肝性腦病的動(dòng)物及死于肝性腦病的患者腦突觸后GABA受體的研究中，發(fā)現(xiàn)GABA受體結(jié)合位點(diǎn)的親和力不變，但受體的數(shù)量明顯增加。
3．GABA毒性作用 GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，與突觸后神經(jīng)元的特異性受體結(jié)合。突觸后神經(jīng)膜表面上的GABA受體是由超分子復(fù)合物組成，包括GABA受體、苯二氮草(benzediazepine，BZ)受體、巴比妥類受體和氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)通道(圖16-6)。三種受體的配體，即GABA、BZ(如地西泮)、巴比妥類與相應(yīng)的受體結(jié)合時(shí)，引起氯離子通道開放，增加氯離子內(nèi)流，從而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。三種配體彼此有協(xié)同性非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合位點(diǎn)，已證實(shí)GABA可引起B(yǎng)Z和巴比妥類藥物的催眠作用，而地西泮和巴比妥類藥物則能增強(qiáng)GABA的效應(yīng)，由此可以解釋臨床上應(yīng)用地西泮和巴比妥類藥能誘發(fā)肝性腦病的原因。當(dāng)腦內(nèi)GABA增多時(shí)，與突觸后神經(jīng)元的特異性GABA受體結(jié)合，引起氯離子通道開放，氯離子進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)增多，使神經(jīng)細(xì)胞的靜息電位處于超極化狀態(tài)，從而發(fā)揮突觸后的抑制作用，產(chǎn)生肝性腦病。
除上述學(xué)說(shuō)在肝性腦發(fā)病中起重要作用外，許多蛋白質(zhì)和脂肪的代謝產(chǎn)物如硫醇、短鏈脂肪酸、酚等對(duì)肝性腦病的發(fā)生、發(fā)展也有一定作用�？傊�，目前還沒(méi)有一種學(xué)說(shuō)能圓滿地解釋臨床上所有肝性腦病的發(fā)生機(jī)制，可能是多種毒物共同作用的后果，其確切機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。
