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衛(wèi)生毒理學(xué)電子教材-第六章 外來化合物致突變作用及其評價(jià):第二節(jié) 化學(xué)誘變的分子機(jī)理

衛(wèi)生毒理學(xué)電子教材第六章 外來化合物致突變作用及其評價(jià):第二節(jié) 化學(xué)誘變的分子機(jī)理:◎<一、直接以DNA為靶的誘變>◎<二、不以DNA為靶的間接誘變>※<一、直接以DNA為靶的誘變>(一) 堿基類似物取代 有些化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與堿基非常相似,稱堿基類似物。它們能在S期中可與天然堿基競爭,并取代其位置。例如5-溴脫氧尿嘧啶核苷能取代胸腺嘧啶,2-氨基嘌呤(2-AP)能取代鳥嘌呤。 (二) 烷化劑的影響 烷化劑是對DNA和蛋白質(zhì)都有強(qiáng)烈烷化作用的物質(zhì)。烷化劑的種類很多,最常見的有烷基硫
<一、直接以DNA為靶的誘變> 
<二、不以DNA為靶的間接誘變>
※<一、直接以DNA為靶的誘變>

(一) 堿基類似物取代 

有些化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與堿基非常相似,稱堿基類似物。它們能在S期中可與天然堿基競爭,并取代其位置。例如5-溴脫氧尿嘧啶核苷能取代胸腺嘧啶,2-氨基嘌呤(2-AP)能取代鳥嘌呤。

(二) 烷化劑的影響

烷化劑是對DNA和蛋白質(zhì)都有強(qiáng)烈烷化作用的物質(zhì)。烷化劑的種類很多,最常見的有烷基硫酸酯、N-亞硝基化合物、氮芥和硫芥等環(huán)狀烷化劑和鹵代亞硝基脲等。各類烷化劑其分子上的烷基各不相同,因而烷化活性有別,有一般情況下甲基化>乙基化>高碳烷基化。

目前認(rèn)為最常受到烷化的是鳥嘌呤的N-7位,其次是O-6位。而腺嘌呤的N-1、N-3和N-7也易烷化。

認(rèn)為鳥嘌呤的N-7位發(fā)生烷化后可導(dǎo)致鳥嘌呤從DNA鏈上脫落,稱為脫嘌呤作用。致使在該位點(diǎn)上出現(xiàn)空缺,即堿基缺失,其結(jié)果是移碼突變。

(三) 致突變物改變或破壞堿基的化學(xué)結(jié)構(gòu)

有些化學(xué)物可對堿基產(chǎn)生氧化醫(yī)學(xué)招聘網(wǎng)作用,從而破壞或改變堿基的結(jié)構(gòu),有時(shí)還引起鏈斷裂。

例如,亞硝酸根能使腺嘌呤和胞嘧啶發(fā)生氧化性脫氨,相應(yīng)變?yōu)榇吸S嘌呤和尿嘧啶。羥胺能使胞嘧啶C-6位的氨基變成羥氨基。這些改變都會造成轉(zhuǎn)換型堿基置換。但是亞硝酸雖然也能使鳥嘌呤變?yōu)辄S嘌呤,但是由于黃嘌呤的配對性能與鳥嘌呤一致,故并不發(fā)生堿基置換。

還有些化學(xué)物質(zhì)可在體內(nèi)形成有機(jī)過氧化物或自由基,如甲醛、氨基甲酸乙酯和乙氧咖啡堿等,可間接使嘌呤的化學(xué)結(jié)構(gòu)破壞,容易出現(xiàn)DNA鏈斷裂。

(四) 平面大分子嵌入DNA鏈

有些大分子能以靜電吸附形式嵌入DNA單鏈的堿基之間或DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的相鄰多核苷酸鏈之間,稱為嵌入劑,它們多數(shù)是多環(huán)的平面結(jié)構(gòu),特別是三環(huán)結(jié)構(gòu),其長度為6.8′102nm,恰好是DNA單鏈相鄰堿基距離的兩倍。如果嵌入到新合成的互補(bǔ)鏈上,就會使之缺失一個堿基;如果嵌入到模板鏈的兩堿基之間,就會使互補(bǔ)鏈插入一個堿基。無論多或少一個堿基都造成移碼突變。

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※<二、不以DNA為靶的間接誘變>

化學(xué)物的間接誘變可能是通過對紡錘體作用或干擾與DNA合成和修復(fù)有關(guān)的酶系統(tǒng)。

(一) 紡錘體抑制

一些化學(xué)物能作用于紡錘體,中心醫(yī).學(xué)全在線gydjdsj.org.cn;蚱渌藘(nèi)細(xì)胞器,從而干擾有絲分裂過程。誘發(fā)這種作用的物質(zhì)稱為有絲分裂毒物,又稱干擾劑。無論紡錘體是部份或完全受抑制,都稱為有絲分裂效應(yīng)。完全抑制時(shí)細(xì)胞分裂完全抑制,細(xì)胞停滯于分裂中期。秋水仙堿是典型的引起細(xì)胞分裂完全抑制的物質(zhì),因此這種效應(yīng)又稱秋水仙堿效應(yīng)或C-有絲分裂。有些干擾劑僅使細(xì)胞群體的有絲分裂數(shù)減少,被稱之為抗有絲分裂劑。

干擾劑不直接作用于遺傳物質(zhì),故嚴(yán)格說來并非真正的致突變物,但它同樣可誘發(fā)突變,特別是誘發(fā)與遺傳性疾病有密切關(guān)系的非整倍體,故引起密切注意,并作為致突變物的一個特殊類型來看待。

(二) 對酶促過程的作用

對DNA合成和復(fù)制有關(guān)的酶系統(tǒng)作用也可間接影響遺傳物質(zhì)。例如,一些氨基酸類似物可使與DNA合成有關(guān)的酶系統(tǒng)遭受破壞從而誘發(fā)突變,脫氧核糖核苷三磷酸在DNA合成時(shí)的不平衡也可誘發(fā)突變。再有,鈹和錳除可直接與DNA相互作用外,還可與酶促防錯修復(fù)系統(tǒng)相作用而產(chǎn)生突變。

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