1975年著名免疫學家Burnet提出克隆選擇學說，并以克隆清除（clonal deletion)學說解釋免疫耐受現(xiàn)象。他的觀點曾對免疫學的發(fā)展產(chǎn)生深遠影響。隨著近代基礎免疫學，尤其是免疫調(diào)節(jié)研究的迅速發(fā)展，當前對免疫耐受機制的認識已遠遠超越了這一學說當時的涵義。它的發(fā)生涉及到免疫應答過程中任何一個正、負調(diào)節(jié)系統(tǒng)。下述幾種重要觀點，其各自均有相應的實驗證據(jù)。
一、克隆清除
Burnet的克隆選擇學說提出體內(nèi)約存在著102-107具有免疫活性的細胞克隆，每一克隆細胞都具有其特異的、能與其相應抗原決定簇起反應的受體。但處于未成熟階段的T、B反應細胞系因接觸抗原而被清除，則造成免疫耐受�，F(xiàn)知大量未成熟自身反應性T細胞在胸腺內(nèi)因接觸相應的自身抗原后，發(fā)生程序性死亡而被清除，這是維持自身耐受最有效的機制。
克隆清除學說強調(diào)了免疫耐受誘導過程的中樞衰竭機制。這一學說尚不能解釋許多客觀存在的現(xiàn)象：①已建立的耐受性可以、甚至易于被破壞，即對原先的耐受原重新出現(xiàn)免疫應答；②給已建立耐受性的動物輸注同品系正常動物的淋巴細胞（含反應克隆)并不能使動物恢復對耐受原的免疫應答；③將已建立耐受動物的淋巴細胞轉(zhuǎn)移到同品系正常動物體內(nèi)，能使其產(chǎn)生對相同抗原的耐受性；④成年機體對大多數(shù)自身抗原雖呈免疫耐受，但業(yè)已發(fā)現(xiàn)成年機體內(nèi)可檢測到對自身抗原起反應的T和B細胞克隆的存在。
以上事實提示，在免疫耐受，尤其是獲得性免疫耐受的機體內(nèi)，自身反應細胞克隆并未被徹底清除，而是處于功能受抑或無能狀態(tài)（clonalanergy)。凡是細胞表面抗原受體被封閉，抗原不能與細胞表面受體結合，缺少T細胞或巨噬細胞的輔助作用，以及T細胞與巨噬細胞主動抑制作用，抗獨特型網(wǎng)絡的主動抑制等都可能參與耐受的誘導過程。導致反應細胞克隆的不應答，而不能發(fā)生正相免疫應答。
二、克隆不應答
（一)免疫活性細胞缺乏激活信號
現(xiàn)已知T細胞必須的激活信號至少包括：①由特異抗原與自身MHCⅠ類或Ⅱ類抗原的復合物激發(fā)的信號；②由協(xié)同刺激因子（costimulator)激發(fā)的信號。缺乏足夠的激活信號則導致免疫不應答。目前認為，一些針對胸腺內(nèi)不表達的自身抗原（如器官特異抗原)的自身反應性T細胞克隆存在于正常機體，但因帶有這些自身抗原的細胞表面通常有具有MHCⅡ類抗原，因此不能激活相應T細胞克隆。
�。ǘ�)免疫活性細胞激活受阻
1．免疫活性細胞表面抗原受體被封閉則可產(chǎn)生不應答。適量雙價或多價抗原與免疫活性細胞表面抗原受體結合，受體聚集成帽狀，使細胞活化而產(chǎn)生免疫應答（圖13-1B)。而單價抗原（monomeric antigen)與免疫活性細胞表面抗原各個受體結合（圖13-1A)，抗原占據(jù)整個細胞的表面受體，對受體起封閉作用，則不能激活免疫細胞。如分子表面有許多相同重復決定簇的非胸腺依賴抗原在體內(nèi)不易被分解，能與B細胞表面的抗原受體呈牢固、廣泛交聯(lián)，可使受體封閉。高劑量多價抗原使細胞表面抗原受體廣泛交聯(lián)，使液態(tài)鑲嵌的細胞膜不能流動，膜受體呈“凍結”狀態(tài)，細胞不被活化（圖13-1C)。
圖13－1 B細胞表面抗原受體的封閉
（A)單價抗原占據(jù)B細胞表面抗原受體；
（B)適量雙價抗原使B細胞表面受體交聯(lián)成帽狀，內(nèi)吞；
（C)大量 多價抗原使B細胞表面受體交聯(lián)“凍結”
2．抗原不能抵達免疫活性細胞表面有時機體在初次接觸抗原后，產(chǎn)生抗體過剩，抗體與再次進入的抗原在體液中結合，使抗原不能到達細胞表面受體上，因而也可造成免疫無反應性。
