急性炎癥(急性炎癥,炎癥介質(zhì))

四、炎癥介質(zhì)

　　急性炎癥反應中的血管擴張、通透性升高和白細胞滲出的發(fā)生機制，是炎癥發(fā)生機制的重要課題。有些致炎因子可直接損傷內(nèi)皮，引起血管通透性升高，但許多致炎因子并不直接作用于局部組織，而主要是通過內(nèi)源性化學因子的作用而導致炎癥，故又稱之為化學介質(zhì)或炎癥介質(zhì)（inflammatory mediator）。

　　1.細胞釋放的炎癥介質(zhì)

　　（1）血管活性胺：包括組胺和5－羥色胺（5－HT）。組胺主要存在于肥大細胞和嗜堿性粒細胞的顆粒中，也存在于血小板。引起肥大細胞釋放組胺的刺激包括：①創(chuàng)傷或熱等物理因子；②免疫反應，即抗原與結(jié)合于肥大細胞表面的IgE相互作用時，可使肥大細胞釋放顆粒；③補體片斷，如過敏毒素（anaphylatoxin）；④中性粒細胞溶酶體陽離子蛋白；⑤某些神經(jīng)肽。在人類，組胺可使細動脈擴張，細靜脈內(nèi)皮細胞收縮，導致血管通透性升高。組胺可被組胺酶滅活。組胺還有對嗜酸性粒細胞的趨化作用。

　　5－HT由血小板釋放，膠原和抗原抗體復合物可刺激血小板發(fā)生釋放反應。雖然在大鼠其作用與組胺相似，但在人類炎癥中的作用尚不十分清楚。

　�。�2）花生四烯酸代謝產(chǎn)物：包括前列腺素（PG）和白細胞三烯（leukotriene,LT）,均為花生四烯酸（arachidonic acid，AA）的代謝產(chǎn)物。AA是二十碳不飽和脂肪酸，是在炎癥刺激和炎癥介質(zhì)（如C_5a）的作用下激活磷脂酶產(chǎn)生的，在炎癥中，中性粒細胞的溶酶體是磷脂酶的重要來源。AA經(jīng)環(huán)加氧酶和脂質(zhì)加氧酶途徑代謝，生成各種產(chǎn)物（圖5－6）。

圖5－6 炎癥過程中花生四烯酸的代謝

　　總之，炎癥刺激花生四烯酸代謝并釋放其代謝產(chǎn)物，導致發(fā)熱、疼痛、血管擴張、通透性升高及白細胞滲出等炎癥反應。另一方面，抗炎藥物如阿司匹林、消炎痛和炎固醇激素則能抑制花生四烯酸代謝、減輕炎癥反應。

　�。�3）白細胞產(chǎn)物 被致炎因子激活后，中性粒細胞和單核細胞可釋放氧自由基和溶酶體酶，促進炎癥反應和破壞組織，成為炎癥介質(zhì)。

　　1）活性氧代謝產(chǎn)物：其作用包括三個方面：①損傷血管內(nèi)皮細胞導致血管通透性增加。②滅活抗蛋白酶（如可滅活α₁抗胰蛋白酶），導致蛋白酶活性增加，可破壞組織結(jié)構(gòu)成分，如彈力纖維。③損傷紅細胞或其它實質(zhì)細胞。

　　當然，血清、組織液和靶細胞亦有抗氧化保護機制，故是否引起損傷取決于兩者之間的平衡狀態(tài)。

　　2）中性粒細胞溶酶體成分：因中性粒細胞的死亡、吞噬泡形成過程中的外溢及出胞作用，溶酶體成分可外釋，介導急性炎癥。其中中性粒細胞蛋白酶，如彈力蛋白酶、膠原酶和組織蛋白酶可介導組織損傷。

　　陽離子蛋白質(zhì)具有如下生物活性：①引起肥大細胞脫顆粒而增加血管通透性；②對單核細胞的趨化作用；③起中性和嗜酸性粒細胞游走抑制因子的作用。

　　（4）細胞因子：細胞因子（cytokines）主要由激活的淋巴細胞和單核細胞產(chǎn)生，可調(diào)節(jié)其他類型細胞的功能，在細胞免疫反應中起重要作用，在介導炎癥反應中亦有重要功能。

　　IL-1和TNF的分泌可被內(nèi)毒素、免疫復合物、物理性損傷等多種致炎因子刺激，可通過自分泌、旁分泌和全身作用等方式起作用。特別是它們可促進內(nèi)皮細胞表達粘附分子，增進白細胞與之粘著。也可以引起急性炎癥的發(fā)熱。TNF還能促進中性粒細胞的聚集和激活間質(zhì)組織釋放蛋白水解酶。IL－8是強有力的中性粒細胞的趨化因子和激活因子（圖5－7）。

圖5－7 IL－1和TNF在炎癥中的主要作用

　　（5）血小板激活因子：血小板激活因子（platelet activating factor,PAF）是另一種磷脂起源的炎癥介質(zhì)，乃由IgE致敏的嗜堿性粒細胞在結(jié)合抗原后產(chǎn)生。除了能激活血小板外，PAF可增加血管的通透性、促進白細胞聚焦和粘著，以及趨化作用。此外還具有影響全身血液動力學的功能。嗜堿性粒細胞、中性粒細胞、單核細胞和內(nèi)皮細胞均能釋放PAF。PAF一方面可直接作用于靶細胞，還可刺激細胞合成其他炎癥介質(zhì)，特別是PG和白細胞三烯的合成。

　�。�6）其他炎癥介質(zhì)：P物質(zhì)可直接和間接刺激肥大胞脫顆粒而引起血管擴張和通透性增加。內(nèi)皮細胞、巨噬細胞和其他細胞所產(chǎn)生的一氧化氮可引起血管擴張和具細胞毒性。

　　2．體液中產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)血漿中有三種相互關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)，即激肽、補體和凝血系統(tǒng)；為重要的炎癥介質(zhì)。

　�。�1）激肽系統(tǒng)：激肽系統(tǒng)的激活最終產(chǎn)生緩激肽（bradykinin），后者可引起細動脈擴張、內(nèi)皮細胞收縮、細靜脈通透性增加，以及血管以外的平滑肌收縮。緩激肽很快被血漿和組織內(nèi)的激肽酶滅活，其作用主要局限在血管通透性增加的早期。

　�。�2）補體系統(tǒng)；補體系統(tǒng)由一系列蛋白質(zhì)組成，補體的激活有兩種途徑—經(jīng)典和替代途徑。在急性炎癥的復雜環(huán)境中，下列因素可激活補體：①病原微生物的抗原成分與抗體結(jié)合通過經(jīng)典途徑激活補體，而革蘭氏陰性細菌的內(nèi)毒素則通過替代途徑激活補體。此外，某些細菌所產(chǎn)生的酶也能激活C₃和C₅。②壞死組織釋放的酶能激活C₃和C₅。③激肽、纖維蛋白形成和降解系統(tǒng)的激活及其產(chǎn)物也能激活補體。

　　補體可從以下三個方面影響急性炎癥：①C_3a和C_5a（又稱過敏毒素）增加血管的通透性，引起血管擴張，都是通過引起肥大細胞和單核細胞進一步釋放炎癥介質(zhì)；C_5a還能激活花生四烯酸代謝的脂質(zhì)加氧酶途徑，使中性粒細胞和單核細胞進一步釋放炎癥介質(zhì)；②C_5a引起中性粒細胞粘著于血管內(nèi)皮細胞,并且是中性粒細胞和單核細胞的趨化因子；③C_3b結(jié)合于細菌細胞壁時具有調(diào)理素作用，可繒強中性粒細胞和單核細胞的吞噬活性，因為在這些吞噬細胞表面有C_3b的受體。

　　C₃和C₅是最重要的炎癥介質(zhì)。除了前述的激活途徑外，C₃和C₅還能被存在于炎癥滲出物中的蛋白水解酶激活，包括纖維蛋白溶酶和溶酶體酶。因此而形成中性粒細胞游出的不休止的環(huán)路，即補體對中性粒細胞有趨化作用，中性粒細胞釋放的溶酶體又能激活補體。

　�。�3）凝血系統(tǒng)：Ⅻ因子激活不僅能啟動激肽系統(tǒng)，而且同時還能啟動血液凝固和纖維蛋白溶解兩個系統(tǒng)。凝血酶在使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的過程中釋放纖維蛋白多肽，后者可使血管通透性升高，又是白細胞的趨化因子。

圖5－8 激肽、凝血、纖維蛋白溶解及補體的相互作用

　　纖維蛋白溶解系統(tǒng)可通過激肽系統(tǒng)引起炎癥的血管變化。由內(nèi)皮細胞、白細胞和其他組織產(chǎn)生的纖維蛋白溶酶原激活因子，能使纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白溶酶，后者通過如下三種反應影響炎癥的進程：①通激活第Ⅻ因子啟動緩激肽的生成過程；②裂解C₃產(chǎn)生C₃片斷；③降解纖維蛋白產(chǎn)生其裂解產(chǎn)物，進而使血管通透性增加。

　　炎癥介質(zhì)的作用有兩點值得注意。第一，不同介質(zhì)系統(tǒng)相互之間有著密切的聯(lián)系，例如圖5－8所示的補體、激肽及凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的激活和其產(chǎn)物的密切關(guān)系，便是例證。這些炎癥介質(zhì)的作用也是交織在一起的。第二，幾乎所有介質(zhì)均處于靈敏的調(diào)控和平衡體系中。一方面在細胞內(nèi)處于嚴密隔離狀態(tài)的介質(zhì)，或在血漿和組織內(nèi)處于前體狀態(tài)的介質(zhì)，都必須經(jīng)過許多步驟才能被激活，在其轉(zhuǎn)化過程中，限速機制控制著產(chǎn)生介質(zhì)的生化反應的速度。另一方面，介質(zhì)一旦被激活和被釋放，將迅速被滅活或破壞。機體就是通過這種調(diào)控體系使體內(nèi)介質(zhì)處于動態(tài)平衡。

　　主要炎癥介質(zhì)的的作用小結(jié)于表5－1。

表5－1 主要炎癥介質(zhì)的作用

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