急性炎癥(急性炎癥,炎癥介質(zhì))

四、炎癥介質(zhì)

　　急性炎癥反應(yīng)中的血管擴(kuò)張、通透性升高和白細(xì)胞滲出的發(fā)生機(jī)制，是炎癥發(fā)生機(jī)制的重要課題。有些致炎因子可直接損傷內(nèi)皮，引起血管通透性升高，但許多致炎因子并不直接作用于局部組織，而主要是通過(guò)內(nèi)源性化學(xué)因子的作用而導(dǎo)致炎癥，故又稱之為化學(xué)介質(zhì)或炎癥介質(zhì)（inflammatory mediator）。

　　1.細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)

　　（1）血管活性胺：包括組胺和5－羥色胺（5－HT）。組胺主要存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒中，也存在于血小板。引起肥大細(xì)胞釋放組胺的刺激包括：①創(chuàng)傷或熱等物理因子；②免疫反應(yīng)，即抗原與結(jié)合于肥大細(xì)胞表面的IgE相互作用時(shí)，可使肥大細(xì)胞釋放顆粒；③補(bǔ)體片斷，如過(guò)敏毒素（anaphylatoxin）；④中性粒細(xì)胞溶酶體陽(yáng)離子蛋白；⑤某些神經(jīng)肽。在人類，組胺可使細(xì)動(dòng)脈擴(kuò)張，細(xì)靜脈內(nèi)皮細(xì)胞收縮，導(dǎo)致血管通透性升高。組胺可被組胺酶滅活。組胺還有對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的趨化作用。

　　5－HT由血小板釋放，膠原和抗原抗體復(fù)合物可刺激血小板發(fā)生釋放反應(yīng)。雖然在大鼠其作用與組胺相似，但在人類炎癥中的作用尚不十分清楚。

　　（2）花生四烯酸代謝產(chǎn)物：包括前列腺素（PG）和白細(xì)胞三烯（leukotriene,LT）,均為花生四烯酸（arachidonic acid，AA）的代謝產(chǎn)物。AA是二十碳不飽和脂肪酸，是在炎癥刺激和炎癥介質(zhì)（如C_5a）的作用下激活磷脂酶產(chǎn)生的，在炎癥中，中性粒細(xì)胞的溶酶體是磷脂酶的重要來(lái)源。AA經(jīng)環(huán)加氧酶和脂質(zhì)加氧酶途徑代謝，生成各種產(chǎn)物（圖5－6）。

圖5－6 炎癥過(guò)程中花生四烯酸的代謝

　　總之，炎癥刺激花生四烯酸代謝并釋放其代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致發(fā)熱、疼痛、血管擴(kuò)張、通透性升高及白細(xì)胞滲出等炎癥反應(yīng)。另一方面，抗炎藥物如阿司匹林、消炎痛和炎固醇激素則能抑制花生四烯酸代謝、減輕炎癥反應(yīng)。

　�。�3）白細(xì)胞產(chǎn)物 被致炎因子激活后，中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞可釋放氧自由基和溶酶體酶，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和破壞組織，成為炎癥介質(zhì)。

　　1）活性氧代謝產(chǎn)物：其作用包括三個(gè)方面：①損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致血管通透性增加。②滅活抗蛋白酶（如可滅活α₁抗胰蛋白酶），導(dǎo)致蛋白酶活性增加，可破壞組織結(jié)構(gòu)成分，如彈力纖維。③損傷紅細(xì)胞或其它實(shí)質(zhì)細(xì)胞。

　　當(dāng)然，血清、組織液和靶細(xì)胞亦有抗氧化保護(hù)機(jī)制，故是否引起損傷取決于兩者之間的平衡狀態(tài)。

　　2）中性粒細(xì)胞溶酶體成分：因中性粒細(xì)胞的死亡、吞噬泡形成過(guò)程中的外溢及出胞作用，溶酶體成分可外釋，介導(dǎo)急性炎癥。其中中性粒細(xì)胞蛋白酶，如彈力蛋白酶、膠原酶和組織蛋白酶可介導(dǎo)組織損傷。

　　陽(yáng)離子蛋白質(zhì)具有如下生物活性：①引起肥大細(xì)胞脫顆粒而增加血管通透性；②對(duì)單核細(xì)胞的趨化作用；③起中性和嗜酸性粒細(xì)胞游走抑制因子的作用。

　　（4）細(xì)胞因子：細(xì)胞因子（cytokines）主要由激活的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生，可調(diào)節(jié)其他類型細(xì)胞的功能，在細(xì)胞免疫反應(yīng)中起重要作用，在介導(dǎo)炎癥反應(yīng)中亦有重要功能。

　　IL-1和TNF的分泌可被內(nèi)毒素、免疫復(fù)合物、物理性損傷等多種致炎因子刺激，可通過(guò)自分泌、旁分泌和全身作用等方式起作用。特別是它們可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子，增進(jìn)白細(xì)胞與之粘著。也可以引起急性炎癥的發(fā)熱。TNF還能促進(jìn)中性粒細(xì)胞的聚集和激活間質(zhì)組織釋放蛋白水解酶。IL－8是強(qiáng)有力的中性粒細(xì)胞的趨化因子和激活因子（圖5－7）。

圖5－7 IL－1和TNF在炎癥中的主要作用

　�。�5）血小板激活因子：血小板激活因子（platelet activating factor,PAF）是另一種磷脂起源的炎癥介質(zhì)，乃由IgE致敏的嗜堿性粒細(xì)胞在結(jié)合抗原后產(chǎn)生。除了能激活血小板外，PAF可增加血管的通透性、促進(jìn)白細(xì)胞聚焦和粘著，以及趨化作用。此外還具有影響全身血液動(dòng)力學(xué)的功能。嗜堿性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞均能釋放PAF。PAF一方面可直接作用于靶細(xì)胞，還可刺激細(xì)胞合成其他炎癥介質(zhì)，特別是PG和白細(xì)胞三烯的合成。

　�。�6）其他炎癥介質(zhì)：P物質(zhì)可直接和間接刺激肥大胞脫顆粒而引起血管擴(kuò)張和通透性增加。內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和其他細(xì)胞所產(chǎn)生的一氧化氮可引起血管擴(kuò)張和具細(xì)胞毒性。

　　2．體液中產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)血漿中有三種相互關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)，即激肽、補(bǔ)體和凝血系統(tǒng)；為重要的炎癥介質(zhì)。

　　（1）激肽系統(tǒng)：激肽系統(tǒng)的激活最終產(chǎn)生緩激肽（bradykinin），后者可引起細(xì)動(dòng)脈擴(kuò)張、內(nèi)皮細(xì)胞收縮、細(xì)靜脈通透性增加，以及血管以外的平滑肌收縮。緩激肽很快被血漿和組織內(nèi)的激肽酶滅活，其作用主要局限在血管通透性增加的早期。

　�。�2）補(bǔ)體系統(tǒng)；補(bǔ)體系統(tǒng)由一系列蛋白質(zhì)組成，補(bǔ)體的激活有兩種途徑—經(jīng)典和替代途徑。在急性炎癥的復(fù)雜環(huán)境中，下列因素可激活補(bǔ)體：①病原微生物的抗原成分與抗體結(jié)合通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，而革蘭氏陰性細(xì)菌的內(nèi)毒素則通過(guò)替代途徑激活補(bǔ)體。此外，某些細(xì)菌所產(chǎn)生的酶也能激活C₃和C₅。②壞死組織釋放的酶能激活C₃和C₅。③激肽、纖維蛋白形成和降解系統(tǒng)的激活及其產(chǎn)物也能激活補(bǔ)體。

　　補(bǔ)體可從以下三個(gè)方面影響急性炎癥：①C_3a和C_5a（又稱過(guò)敏毒素）增加血管的通透性，引起血管擴(kuò)張，都是通過(guò)引起肥大細(xì)胞和單核細(xì)胞進(jìn)一步釋放炎癥介質(zhì)；C_5a還能激活花生四烯酸代謝的脂質(zhì)加氧酶途徑，使中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞進(jìn)一步釋放炎癥介質(zhì)；②C_5a引起中性粒細(xì)胞粘著于血管內(nèi)皮細(xì)胞,并且是中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的趨化因子；③C_3b結(jié)合于細(xì)菌細(xì)胞壁時(shí)具有調(diào)理素作用，可繒強(qiáng)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的吞噬活性，因?yàn)樵谶@些吞噬細(xì)胞表面有C_3b的受體。

　　C₃和C₅是最重要的炎癥介質(zhì)。除了前述的激活途徑外，C₃和C₅還能被存在于炎癥滲出物中的蛋白水解酶激活，包括纖維蛋白溶酶和溶酶體酶。因此而形成中性粒細(xì)胞游出的不休止的環(huán)路，即補(bǔ)體對(duì)中性粒細(xì)胞有趨化作用，中性粒細(xì)胞釋放的溶酶體又能激活補(bǔ)體。

　�。�3）凝血系統(tǒng)：Ⅻ因子激活不僅能啟動(dòng)激肽系統(tǒng)，而且同時(shí)還能啟動(dòng)血液凝固和纖維蛋白溶解兩個(gè)系統(tǒng)。凝血酶在使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的過(guò)程中釋放纖維蛋白多肽，后者可使血管通透性升高，又是白細(xì)胞的趨化因子。

圖5－8 激肽、凝血、纖維蛋白溶解及補(bǔ)體的相互作用

　　纖維蛋白溶解系統(tǒng)可通過(guò)激肽系統(tǒng)引起炎癥的血管變化。由內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞和其他組織產(chǎn)生的纖維蛋白溶酶原激活因子，能使纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白溶酶，后者通過(guò)如下三種反應(yīng)影響炎癥的進(jìn)程：①通激活第Ⅻ因子啟動(dòng)緩激肽的生成過(guò)程；②裂解C₃產(chǎn)生C₃片斷；③降解纖維蛋白產(chǎn)生其裂解產(chǎn)物，進(jìn)而使血管通透性增加。

　　炎癥介質(zhì)的作用有兩點(diǎn)值得注意。第一，不同介質(zhì)系統(tǒng)相互之間有著密切的聯(lián)系，例如圖5－8所示的補(bǔ)體、激肽及凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的激活和其產(chǎn)物的密切關(guān)系，便是例證。這些炎癥介質(zhì)的作用也是交織在一起的。第二，幾乎所有介質(zhì)均處于靈敏的調(diào)控和平衡體系中。一方面在細(xì)胞內(nèi)處于嚴(yán)密隔離狀態(tài)的介質(zhì)，或在血漿和組織內(nèi)處于前體狀態(tài)的介質(zhì)，都必須經(jīng)過(guò)許多步驟才能被激活，在其轉(zhuǎn)化過(guò)程中，限速機(jī)制控制著產(chǎn)生介質(zhì)的生化反應(yīng)的速度。另一方面，介質(zhì)一旦被激活和被釋放，將迅速被滅活或破壞。機(jī)體就是通過(guò)這種調(diào)控體系使體內(nèi)介質(zhì)處于動(dòng)態(tài)平衡。

　　主要炎癥介質(zhì)的的作用小結(jié)于表5－1。

表5－1 主要炎癥介質(zhì)的作用

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