急性炎癥(急性炎癥,炎癥介質(zhì))

三、白細(xì)胞的滲出和吞噬作用 

　　炎癥反應(yīng)的最重要功能是將炎癥細(xì)胞輸送到炎癥局部，白細(xì)胞的滲出是炎癥反應(yīng)最重要的特征。中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞滲出可吞噬和降解細(xì)菌、免疫復(fù)合物和壞死組織碎片，構(gòu)成炎癥反應(yīng)的主要防御環(huán)節(jié)。但白細(xì)胞也可通過釋放酶、化學(xué)介質(zhì)和毒性自由基等，引起組織損傷并可能延長炎癥過程。

　　白細(xì)胞的滲出過程是極其復(fù)雜的，經(jīng)過附壁、粘著、游出和趨化作用等階段到達(dá)炎癥灶，在局部發(fā)揮重要的防御作用。

　　1．附壁 隨著血管擴(kuò)張、血管通透性增加和血流緩慢，白細(xì)胞離開軸流，并沿內(nèi)皮滾動(dòng)。此時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞表面襯覆一層滾動(dòng)的白細(xì)胞，猶如在人行道上前進(jìn)的人群。最后白細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞。

　　2．粘著 雖然多種因素影響著內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞的粘著，諸如內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞表面負(fù)電荷被中和而相互排斥力下降，二價(jià)陽離子橋接內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞而促進(jìn)粘著等，但現(xiàn)在明了這種粘著是內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞表面粘附分子（adhesion motecule）相互識(shí)別引起的。炎平可使內(nèi)皮細(xì)胞和炎癥細(xì)胞表達(dá)新的粘附分子，增加粘附分子的數(shù)目和增強(qiáng)彼此的親合性。

　　某些因子作用于內(nèi)皮細(xì)胞，而另一些作用于白細(xì)胞，還有一些作用于兩者，促進(jìn)粘附分子的表達(dá)。

　�。�1）白細(xì)胞表面粘附分子的表達(dá)：在補(bǔ)體C_5a作用下白細(xì)胞增加三種整合蛋白類糖蛋白的表達(dá)。整合蛋白是由不同的α單位和β亞單位構(gòu)成的異二聚體，具有廣泛的生物功能。促進(jìn)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘著而表達(dá)于白細(xì)胞的整合蛋白包括LFA－1、MAC－1和P150－95（即CD11/CD18復(fù)合物）。C_5a不僅可促進(jìn)這三種整合蛋白的表達(dá)，還可改變其構(gòu)象而增加與配體的親合性。

　�。�2）內(nèi)皮細(xì)胞表面粘附分子的表達(dá)：在內(nèi)皮細(xì)胞表面MAC－1和LFA－1的配體是細(xì)胞間粘附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）。在IL－1和其它一些炎癥介質(zhì)的作用下，內(nèi)皮細(xì)胞可增加細(xì)胞表面粘附分子的表達(dá)。高表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞粘附分子1（endothelial leukocyte adhesion molecule 1，ELAM-1）可促進(jìn)中性粒細(xì)胞的粘著；高表達(dá)ICAM－1促進(jìn)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的粘著；血管細(xì)胞粘附分子（vascular cell adhesion molecule1，VCAM-1）促進(jìn)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞粘著。

　　（3）腫瘤壞死因子（TNF）則可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞粘附分子的表達(dá)。

　　3．游出和趨化作用 白細(xì)胞通過血管壁進(jìn)入周圍組織的過程稱為游出(emigration)。粘著于內(nèi)皮細(xì)胞表面的白細(xì)胞沿內(nèi)皮表面緩慢移動(dòng)，在內(nèi)皮細(xì)胞連接處伸出偽足，整個(gè)白細(xì)胞逐漸以阿米巴運(yùn)動(dòng)方式從內(nèi)皮細(xì)胞縫隙逸出，到達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜之間，最終穿過基底膜到血管外（圖5－3）。用電子顯微鏡可追蹤此游出軌跡。一個(gè)白細(xì)胞通常需2～12分鐘才能完全通過血管壁。中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性和嗜堿性粒細(xì)胞都是以此種阿米巴運(yùn)動(dòng)方式游出的。血管壁受嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)紅細(xì)胞也可漏出，但這是個(gè)被運(yùn)過程，是流體靜壓力把紅細(xì)胞沿白細(xì)胞游出的途徑或內(nèi)皮細(xì)胞壞死崩解的裂口推出血管外。

圖5－3 中性粒細(xì)胞的附壁和游出

注入致炎因子（毒素）10小時(shí)后的局部小靜脈，可見四個(gè)中性粒細(xì)胞，1.中性粒細(xì)胞與多個(gè)紅細(xì)胞（RBC）位于血管腔內(nèi)，2.中性粒細(xì)胞正穿過血管壁到達(dá)血管外，3.中性粒細(xì)胞位于內(nèi)皮細(xì)胞（E）和周細(xì)胞（P）之間，4.中性粒細(xì)胞游出達(dá)到血管外×4000

　　炎癥的不同階段，游出的白細(xì)胞也不同。在急性炎癥的早期，中性粒細(xì)胞首先游出。48小時(shí)后組織內(nèi)則以單核細(xì)胞浸潤為主，其原因首先在于中性粒細(xì)胞的壽命短，經(jīng)24～48小時(shí)中性粒細(xì)胞崩解消失，而單核細(xì)胞在組織內(nèi)存活時(shí)間長；中性粒細(xì)胞停止游出后，單核細(xì)胞仍可持續(xù)游出；第三個(gè)因素為在炎癥的不同階段所激活的趨化因子不同。現(xiàn)已證實(shí)中性粒細(xì)胞能釋放單核細(xì)胞趨化因子，因此中性粒細(xì)胞游出后必然引起單核細(xì)胞的游出。此外，由于致炎因子不同，滲出的白細(xì)胞也不同：常見的葡萄球菌和鏈球菌感染，以中性粒細(xì)胞滲出為主；病毒感染以淋巴細(xì)胞為主；在一些過敏反應(yīng)，則以嗜酸性粒細(xì)胞滲出為主。

　　趨化作用（chemotaxis）是指白細(xì)胞向著化學(xué)刺激物所在部位作定向移動(dòng)，移動(dòng)速度約每分鐘5～20μm。這些化學(xué)刺激物稱為趨化因子。研究白細(xì)胞的趨化作用可采用微孔濾膜Boyden小室技術(shù)的和顯微縮時(shí)攝影技術(shù)記錄白細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)軌跡。研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子的作用是有特異性的，有些趨化因子只吸引中性粒細(xì)胞，而另一些趨化因子則吸引單核細(xì)胞，或嗜酸性粒細(xì)胞等。此外，不同細(xì)胞對(duì)趨化因子的反應(yīng)能力也不同。粒細(xì)胞和單核細(xì)胞對(duì)趨化因子的反應(yīng)較顯著。而淋巴細(xì)胞對(duì)趨化因子的反應(yīng)則較弱。

　　一些外源性和內(nèi)源性化學(xué)物質(zhì)具有趨化作用。常見的白細(xì)胞趨化因子包括可溶性細(xì)菌產(chǎn)物、補(bǔ)體系統(tǒng)成分（特別是C_5a）和花生四烯酸經(jīng)脂質(zhì)加氧酶途徑的代謝產(chǎn)物（特別是白細(xì)胞三烯B₄）等。單核細(xì)胞還對(duì)中性粒細(xì)胞的衍生物、致敏淋巴細(xì)胞所釋放的因子及纖維粘連蛋白斷片起趨化反應(yīng)。在Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)中，IgE致敏的肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞在同種抗原的刺激下，可釋放過敏反應(yīng)嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（EFC－A），致使嗜酸性粒細(xì)胞積聚。此外致敏淋巴細(xì)胞釋放的因子和C_5a也是嗜酸性粒細(xì)胞的趨化因子。

　　白細(xì)胞如何“發(fā)現(xiàn)”趨化因子，趨化因子又如何引起白細(xì)胞定向運(yùn)動(dòng)？首先，白細(xì)胞表面有趨化因子的受體，在各種趨化因子與其特異性受體結(jié)合后可引起一系列信號(hào)傳導(dǎo)通路成分的改變，盡管其全部機(jī)制并未徹底揭開。在趨化因子與白細(xì)胞表面的受體激活后可激活磷脂酶C，導(dǎo)致4,5二磷酸磷脂酰肌醇水解，產(chǎn)生三磷酸肌醇和二乙�；�甘油，進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子升高，首先是細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存鈣釋放，然后是細(xì)胞外鈣離子通過鈣通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。由于細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，細(xì)胞內(nèi)便組裝可引起細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的收縮成分。此外在趨化因子與受體結(jié)合后還能激活磷脂酶A₂，后者將細(xì)胞膜磷脂轉(zhuǎn)換成花生四烯酸。二乙�；�甘油通過激活蛋白激酶C在白細(xì)胞激活的不同階段、脫顆粒和分泌過程中發(fā)揮作用。

　　4．白細(xì)胞在局部的作用 游出的白細(xì)胞在炎癥灶局部發(fā)揮吞噬作用（phagocytosis）和免疫作用，能有效地殺傷病原微生物，因而成為炎癥防御反應(yīng)中極其重要的一環(huán)。

　�。�1）吞噬作用：吞噬作用是指白細(xì)胞游出到炎癥灶，吞筮病原體以及組織碎片的過程。完成此功能的吞噬細(xì)胞主要有兩種；中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，其吞噬異物的過程基本相同，但其結(jié)構(gòu)和化學(xué)成分則有所不同。

　　1）吞噬細(xì)胞的種類：中性粒細(xì)胞直徑10～12μm，胞核呈桿狀或分葉狀，通常為2～5葉，葉間有染色質(zhì)絲相連，核染色質(zhì)呈塊狀，著色深。細(xì)胞漿內(nèi)富含中性顆粒，相當(dāng)于電鏡下的溶酶體。在電鏡下，中性顆粒可分為嗜苯胺藍(lán)顆粒和特異性顆粒兩種。前者又稱嗜天青顆粒，體積較大、電子密度高，約占全部顆粒的10％～20％。含有酸性水解酶、中性蛋白酶、髓過氧化物酶、陽離子蛋白、溶菌酶及磷脂酶A₂等。特異性顆粒較小、電子密度較低，占全部顆粒的80％，含有溶菌酶、磷脂酶A₂、乳鐵蛋白及堿性磷酸酶等。

　　炎癥灶內(nèi)的巨噬細(xì)胞，大多來自血液的單核細(xì)胞,直徑為14～17μm。細(xì)胞核呈腎形或彎曲折疊的不規(guī)則形，染色質(zhì)顆粒纖細(xì)而疏松，故著色較淺。胞漿較豐富，內(nèi)有大小、致密度和形態(tài)均不一致的溶酶體，富含酸性磷酸酶和氧化酶。巨噬細(xì)胞受外界刺激能被激活，表現(xiàn)為細(xì)胞體積增大，細(xì)胞表面皺襞增多，線粒體和溶酶體增多，其功能也相應(yīng)增強(qiáng)。

　　2）吞噬過程：包括識(shí)別和粘著、吞入及降解三個(gè)階段。

　�、僮R(shí)別和粘著：在無血清存在的條件下,吞噬細(xì)胞很難識(shí)別并吞噬細(xì)菌。因?yàn)樵谘�清中存在著調(diào)理素（opsonin），即一類能增強(qiáng)吞噬細(xì)胞吞噬活性的血清蛋白質(zhì)，主要是IgG和C_3b。吞噬細(xì)胞藉其表面的Fc受體和C_3b（C_3bi或Mac-1），能識(shí)別被抗體或補(bǔ)體包被的細(xì)菌，經(jīng)抗體或補(bǔ)體與相應(yīng)受體結(jié)合，細(xì)菌就被粘著在吞噬細(xì)胞的表面（圖5－4）。

　�、谕倘耄杭�(xì)菌粘著于吞噬細(xì)胞表面之后，吞噬細(xì)胞乃伸出偽足，隨偽足延伸和互相吻合，形成由吞噬細(xì)胞包圍吞噬物的泡狀小體，謂之吞噬體（phagosome）。吞噬體逐漸脫離細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，并與初級(jí)溶酶體融合，形成吞噬溶酶體（phagolysosome），溶酶體內(nèi)容物傾注其中，細(xì)菌在吞噬溶酶體內(nèi)被殺傷、降解。

　�、蹥�傷和降解：進(jìn)入吞噬溶酶體的細(xì)菌主要是被具有活性的氧化代謝產(chǎn)物殺傷的。吞噬過程使白細(xì)胞的耗氧量激增，可達(dá)正常消耗量的2～20倍，并激活白細(xì)胞氧化酶（NADPH氧化酶），后者使還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化而產(chǎn)生超氧負(fù)離子（O₂^－）。

　　大多數(shù)超氧負(fù)離子經(jīng)自發(fā)性歧化作用轉(zhuǎn)變?yōu)镠₂O₂。在中性粒細(xì)胞的嗜天青顆粒中存在著髓過氧化物酶（MPO），在有氯化物存在的條件下，該酶可將H₂O₂還原生成次氯酸HOCL^·)（圖5－5）。

　　HOCL^·是強(qiáng)氧化劑和殺菌因子。羥自由基是另一種殺菌因子。

圖5-4吞噬過程示意圖

示吞噬細(xì)胞的識(shí)別和吞入

圖5－5 吞噬細(xì)胞的氧化代謝活性產(chǎn)物殺菌機(jī)制圖解

　　氧代謝產(chǎn)物可通過下列途徑殺菌：

　�、倥c細(xì)菌細(xì)胞膜磷脂分子中的高度不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞膜的生理狀態(tài)破壞，細(xì)胞膜對(duì)陽離子的通透性升高。細(xì)菌內(nèi)游離鈣離子濃度的升高，可激活鈣依賴性磷脂酶和某些蛋白激酶，從而造成細(xì)菌的損傷和死亡。

　�、谂c氨基酸、蛋白質(zhì)和糖分子上的某些反應(yīng)基因發(fā)生氧化還原反應(yīng)，使具有重要生理功能的酶失去活性，一些大分子物質(zhì)改變其物理和生物學(xué)特性。

　　③可穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，與細(xì)菌內(nèi)部分子起作用。

　�、芘c細(xì)菌的DNA發(fā)生反應(yīng)，促進(jìn)姐妹染色單體交換。此外脂質(zhì)過氧化物在分解過程中產(chǎn)生丙二醛，后者與DNA發(fā)生交聯(lián)，從而影響DNA復(fù)制，阻斷細(xì)菌繁殖，最后導(dǎo)致細(xì)菌死亡。

　　因此，H₂O₂－MPO－CL^-系統(tǒng)是最有效的殺菌系統(tǒng)，其殺菌效能比單獨(dú)H₂O₂強(qiáng)50倍，而且對(duì)細(xì)菌、真菌、支原體和病毒均有殺傷效應(yīng)。

　　白細(xì)胞顆粒中那些不依賴氧的物質(zhì)也能殺傷病原體，包括增加細(xì)菌通透性蛋白（bacterial permeability－increasing protein，即BPI蛋白）、溶菌酶（水解細(xì)胞之細(xì)胞壁）、乳鐵蛋白和一組新發(fā)現(xiàn)的富含精氨酸的陽離子蛋白質(zhì)，后者能溶解細(xì)菌細(xì)胞壁，被稱作殺菌（phagocytin）或防御素（defensins）。吞噬作用完成后，吞噬溶酶體內(nèi)的pH降至4～5，其內(nèi)的酸性水解酶就可在此種合適的的pH環(huán)境下發(fā)揮降解細(xì)菌的作用。

　　通過吞噬細(xì)胞的上述殺傷作用，大多數(shù)病原微生物被殺傷。但有些細(xì)菌，在白細(xì)胞內(nèi)處于靜止?fàn)顟B(tài)，仍具有生命力和繁殖力，如結(jié)核桿菌，一旦機(jī)體抗抵力下降，這些病原體又能繁殖，并可隨吞噬細(xì)胞的游走而在體內(nèi)播散。生活在吞噬細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌難以受到抗生素和機(jī)體防御機(jī)制的影響，故很難在機(jī)體內(nèi)消滅。

　�。�2）免疫反應(yīng)：免疫反應(yīng)需淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的協(xié)同作用。淋巴細(xì)胞大小不一，直徑6～16μm。胞核圓形或卵圓形，核的一側(cè)常有小凹陷，核染色質(zhì)呈致密塊狀，故著色深。胞漿少，可見少數(shù)不含過氧化酶的嗜苯胺藍(lán)顆粒。淋巴細(xì)胞又分為T細(xì)胞和B細(xì)胞。漿細(xì)胞形狀特殊，呈一端稍粗的卵圓形，核呈圓形，位于細(xì)胞的較粗端一側(cè)，在胞漿側(cè)與胞漿間有一亮?xí)灪说漠惾旧�質(zhì)豐富呈輪輻狀排列。胞漿略嗜堿性，電鏡下富含粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。其功能在于產(chǎn)生抗體。

　　抗原進(jìn)入機(jī)體后，巨噬細(xì)胞將其吞噬處理，再把抗原遞呈給T和B細(xì)胞，使其致敏。免疫活化的淋巴細(xì)胞分別產(chǎn)生淋巴因子和抗體，發(fā)揮其殺傷病原微生物的作用。

　　淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤常見于慢性炎癥，尤其是與細(xì)胞免疫有關(guān)的慢性肉芽腫性炎癥，如結(jié)核、梅毒等。

　　（3）組織損傷：在某些情況下，白細(xì)胞激活后可向細(xì)胞外間隙釋放其產(chǎn)物，這些產(chǎn)物包括溶酶體酶、氧源性代謝產(chǎn)物和花生四烯酸代謝產(chǎn)物（前列腺素和白細(xì)胞三烯）等。這些產(chǎn)物本身有強(qiáng)烈的介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和組織損傷的作用及加重原始炎癥刺激因子的損傷效能。這種白細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷在許多人類炎癥性疾病中都能見到，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎便是一個(gè)明顯的例證。

　　5.白細(xì)胞的功能缺陷如前所述，白細(xì)胞在機(jī)體的防御反應(yīng)中起著極其重要的作用。先天性和獲得性白細(xì)胞功能缺陷將造成病人的反復(fù)感染。從白細(xì)胞先天性功能缺陷的病例可加深對(duì)白細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中的作用的認(rèn)識(shí)。現(xiàn)舉例說明如下：

　�。�1）吞噬功能缺陷：可表現(xiàn)在從與內(nèi)皮細(xì)胞的粘著到殺菌活性的全過程。

　　1）粘著缺陷：典型的例子是白細(xì)胞粘著缺陷（leukocyte adhesion deficiency）， 見于常染色體隱生遺傳病，其發(fā)病機(jī)制在于LFA－1和Mac-1中的β鏈生物合成缺陷，因而影響白細(xì)胞粘著于內(nèi)皮細(xì)胞。

　　2）識(shí)別障礙：主要因調(diào)理素缺乏，見于丙種球蛋白缺乏癥及補(bǔ)體缺乏。

　　3）趨化作用缺陷：可表現(xiàn)為白細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力降低和趨化因子產(chǎn)生障礙，如在Chédiak－Higashi綜合征（常染色體隱性遺傳性疾�。�，以白細(xì)胞胞漿內(nèi)出現(xiàn)巨大溶酶體為其特征，存在多種異常，包括微管組裝障礙，因而影響白細(xì)胞的位移。而先天性補(bǔ)體缺乏則使趨化因子生成障礙。

　　4）吞入或脫顆粒障礙：在Chédiak－Higashi綜合征時(shí)，由于微管組裝障礙，而影響溶酶體內(nèi)容物傾入吞噬小體，影響白細(xì)胞的殺菌能力，因而病人表現(xiàn)為反復(fù)化膿性感染。中性粒細(xì)胞肌動(dòng)蛋白功能障礙（actin dysfunction）影響病原體的吞入。當(dāng)然，調(diào)理素缺乏亦影響病原體的吞入。

　　5）殺傷作用缺陷：H₂O₂產(chǎn)生障礙見于慢性肉芽腫�。╟hronic granulomatous disease，CGD），它是X連鎖遺傳性疾病，男性嬰兒和兒童患病，是由于NADPH氧化酶缺乏，故影響H₂O₂的產(chǎn)生，導(dǎo)致H₂O₂－MPO－CL^-殺菌功能不良。一般細(xì)菌在代謝過程中能產(chǎn)生少量H₂O₂，但有的細(xì)菌能產(chǎn)生分解H₂O₂的過氧化氫酶，如金黃色葡萄球菌，所以該細(xì)菌可在CGD患者體內(nèi)存活下來。而肺炎雙球菌等產(chǎn)生少量H₂O₂，卻不產(chǎn)生過氧化氫酶，這些H₂O₂則足以啟動(dòng)H₂O₂－MPO－CL^-殺菌功能系統(tǒng)，而將細(xì)菌殺死。因此CGD病人常表現(xiàn)為過氧化氫酶陽性細(xì)菌的感染。這類病例說明活性氧化代謝產(chǎn)物在殺滅病原微生物中的重要作用。

　　某些疾病如Chédiak－Higashi綜合征和糖尿病，則因多個(gè)環(huán)節(jié)缺陷而影響吞噬作用。

　　（2）免疫反應(yīng)缺陷：主要是先天性免疫缺陷，嚴(yán)重?fù)p傷機(jī)體的免疫功能及炎癥反應(yīng)。例如B細(xì)胞缺陷（Bruton綜合征）、T細(xì)胞缺陷（Di George綜合征），以及聯(lián)免疫缺陷病等。

　　了解急性炎癥過程的基本病變就可清楚地闡明炎癥的局部表現(xiàn)。炎癥局部小血管呈明顯而又持續(xù)性地?cái)U(kuò)張，致使局部組織發(fā)紅。發(fā)生在體表或接近皮膚的炎癥，由于局部血流量增多，故局部發(fā)熱。腫脹的主要原因是局部水腫和滲出物積聚。對(duì)局部疼痛的機(jī)制目前還不十分清楚，某些炎癥的介質(zhì)如緩激肽和某些前列腺素可引起疼痛。因局部水腫和滲出物積聚所引起的組織內(nèi)張力增高可能是疼痛最重要的因素，因此膿腫在局部排膿后疼痛癥狀可立即緩解。局部功能障礙是由于疼痛而反射性地抑制肌肉活動(dòng)，以及局部水腫使活動(dòng)受限所致。

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