急性炎癥(急性炎癥,炎癥介質(zhì))

三、白細胞的滲出和吞噬作用 

　　炎癥反應的最重要功能是將炎癥細胞輸送到炎癥局部，白細胞的滲出是炎癥反應最重要的特征。中性粒細胞和單核細胞滲出可吞噬和降解細菌、免疫復合物和壞死組織碎片，構成炎癥反應的主要防御環(huán)節(jié)。但白細胞也可通過釋放酶、化學介質(zhì)和毒性自由基等，引起組織損傷并可能延長炎癥過程。

　　白細胞的滲出過程是極其復雜的，經(jīng)過附壁、粘著、游出和趨化作用等階段到達炎癥灶，在局部發(fā)揮重要的防御作用。

　　1．附壁 隨著血管擴張、血管通透性增加和血流緩慢，白細胞離開軸流，并沿內(nèi)皮滾動。此時內(nèi)皮細胞表面襯覆一層滾動的白細胞，猶如在人行道上前進的人群。最后白細胞粘附于血管內(nèi)皮細胞。

　　2．粘著 雖然多種因素影響著內(nèi)皮細胞與白細胞的粘著，諸如內(nèi)皮細胞和白細胞表面負電荷被中和而相互排斥力下降，二價陽離子橋接內(nèi)皮細胞與白細胞而促進粘著等，但現(xiàn)在明了這種粘著是內(nèi)皮細胞和白細胞表面粘附分子（adhesion motecule）相互識別引起的。炎平可使內(nèi)皮細胞和炎癥細胞表達新的粘附分子，增加粘附分子的數(shù)目和增強彼此的親合性。

　　某些因子作用于內(nèi)皮細胞，而另一些作用于白細胞，還有一些作用于兩者，促進粘附分子的表達。

　�。�1）白細胞表面粘附分子的表達：在補體C_5a作用下白細胞增加三種整合蛋白類糖蛋白的表達。整合蛋白是由不同的α單位和β亞單位構成的異二聚體，具有廣泛的生物功能。促進白細胞與內(nèi)皮細胞粘著而表達于白細胞的整合蛋白包括LFA－1、MAC－1和P150－95（即CD11/CD18復合物）。C_5a不僅可促進這三種整合蛋白的表達，還可改變其構象而增加與配體的親合性。

　　（2）內(nèi)皮細胞表面粘附分子的表達：在內(nèi)皮細胞表面MAC－1和LFA－1的配體是細胞間粘附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）。在IL－1和其它一些炎癥介質(zhì)的作用下，內(nèi)皮細胞可增加細胞表面粘附分子的表達。高表達內(nèi)皮細胞白細胞粘附分子1（endothelial leukocyte adhesion molecule 1，ELAM-1）可促進中性粒細胞的粘著；高表達ICAM－1促進中性粒細胞和淋巴細胞的粘著；血管細胞粘附分子（vascular cell adhesion molecule1，VCAM-1）促進淋巴細胞和單核細胞粘著。

　�。�3）腫瘤壞死因子（TNF）則可促進內(nèi)皮細胞和白細胞粘附分子的表達。

　　3．游出和趨化作用 白細胞通過血管壁進入周圍組織的過程稱為游出(emigration)。粘著于內(nèi)皮細胞表面的白細胞沿內(nèi)皮表面緩慢移動，在內(nèi)皮細胞連接處伸出偽足，整個白細胞逐漸以阿米巴運動方式從內(nèi)皮細胞縫隙逸出，到達內(nèi)皮細胞和基底膜之間，最終穿過基底膜到血管外（圖5－3）。用電子顯微鏡可追蹤此游出軌跡。一個白細胞通常需2～12分鐘才能完全通過血管壁。中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞、嗜酸性和嗜堿性粒細胞都是以此種阿米巴運動方式游出的。血管壁受嚴重損傷時紅細胞也可漏出，但這是個被運過程，是流體靜壓力把紅細胞沿白細胞游出的途徑或內(nèi)皮細胞壞死崩解的裂口推出血管外。

圖5－3 中性粒細胞的附壁和游出

注入致炎因子（毒素）10小時后的局部小靜脈，可見四個中性粒細胞，1.中性粒細胞與多個紅細胞（RBC）位于血管腔內(nèi)，2.中性粒細胞正穿過血管壁到達血管外，3.中性粒細胞位于內(nèi)皮細胞（E）和周細胞（P）之間，4.中性粒細胞游出達到血管外×4000

　　炎癥的不同階段，游出的白細胞也不同。在急性炎癥的早期，中性粒細胞首先游出。48小時后組織內(nèi)則以單核細胞浸潤為主，其原因首先在于中性粒細胞的壽命短，經(jīng)24～48小時中性粒細胞崩解消失，而單核細胞在組織內(nèi)存活時間長；中性粒細胞停止游出后，單核細胞仍可持續(xù)游出；第三個因素為在炎癥的不同階段所激活的趨化因子不同�，F(xiàn)已證實中性粒細胞能釋放單核細胞趨化因子，因此中性粒細胞游出后必然引起單核細胞的游出。此外，由于致炎因子不同，滲出的白細胞也不同：常見的葡萄球菌和鏈球菌感染，以中性粒細胞滲出為主；病毒感染以淋巴細胞為主；在一些過敏反應，則以嗜酸性粒細胞滲出為主。

　　趨化作用（chemotaxis）是指白細胞向著化學刺激物所在部位作定向移動，移動速度約每分鐘5～20μm。這些化學刺激物稱為趨化因子。研究白細胞的趨化作用可采用微孔濾膜Boyden小室技術的和顯微縮時攝影技術記錄白細胞的運動軌跡。研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子的作用是有特異性的，有些趨化因子只吸引中性粒細胞，而另一些趨化因子則吸引單核細胞，或嗜酸性粒細胞等。此外，不同細胞對趨化因子的反應能力也不同。粒細胞和單核細胞對趨化因子的反應較顯著。而淋巴細胞對趨化因子的反應則較弱。

　　一些外源性和內(nèi)源性化學物質(zhì)具有趨化作用。常見的白細胞趨化因子包括可溶性細菌產(chǎn)物、補體系統(tǒng)成分（特別是C_5a）和花生四烯酸經(jīng)脂質(zhì)加氧酶途徑的代謝產(chǎn)物（特別是白細胞三烯B₄）等。單核細胞還對中性粒細胞的衍生物、致敏淋巴細胞所釋放的因子及纖維粘連蛋白斷片起趨化反應。在Ⅰ型變態(tài)反應中，IgE致敏的肥大細胞或嗜堿性粒細胞在同種抗原的刺激下，可釋放過敏反應嗜酸性粒細胞趨化因子（EFC－A），致使嗜酸性粒細胞積聚。此外致敏淋巴細胞釋放的因子和C_5a也是嗜酸性粒細胞的趨化因子。

　　白細胞如何“發(fā)現(xiàn)”趨化因子，趨化因子又如何引起白細胞定向運動？首先，白細胞表面有趨化因子的受體，在各種趨化因子與其特異性受體結合后可引起一系列信號傳導通路成分的改變，盡管其全部機制并未徹底揭開。在趨化因子與白細胞表面的受體激活后可激活磷脂酶C，導致4,5二磷酸磷脂酰肌醇水解，產(chǎn)生三磷酸肌醇和二乙�；�甘油，進而使細胞內(nèi)游離鈣離子升高，首先是細胞內(nèi)儲存鈣釋放，然后是細胞外鈣離子通過鈣通道進入細胞內(nèi)。由于細胞內(nèi)鈣離子濃度升高，細胞內(nèi)便組裝可引起細胞運動的收縮成分。此外在趨化因子與受體結合后還能激活磷脂酶A₂，后者將細胞膜磷脂轉換成花生四烯酸。二乙�；�甘油通過激活蛋白激酶C在白細胞激活的不同階段、脫顆粒和分泌過程中發(fā)揮作用。

　　4．白細胞在局部的作用 游出的白細胞在炎癥灶局部發(fā)揮吞噬作用（phagocytosis）和免疫作用，能有效地殺傷病原微生物，因而成為炎癥防御反應中極其重要的一環(huán)。

　�。�1）吞噬作用：吞噬作用是指白細胞游出到炎癥灶，吞筮病原體以及組織碎片的過程。完成此功能的吞噬細胞主要有兩種；中性粒細胞和巨噬細胞，其吞噬異物的過程基本相同，但其結構和化學成分則有所不同。

　　1）吞噬細胞的種類：中性粒細胞直徑10～12μm，胞核呈桿狀或分葉狀，通常為2～5葉，葉間有染色質(zhì)絲相連，核染色質(zhì)呈塊狀，著色深。細胞漿內(nèi)富含中性顆粒，相當于電鏡下的溶酶體。在電鏡下，中性顆�？煞譃槭缺桨匪{顆粒和特異性顆粒兩種。前者又稱嗜天青顆粒，體積較大、電子密度高，約占全部顆粒的10％～20％。含有酸性水解酶、中性蛋白酶、髓過氧化物酶、陽離子蛋白、溶菌酶及磷脂酶A₂等。特異性顆粒較小、電子密度較低，占全部顆粒的80％，含有溶菌酶、磷脂酶A₂、乳鐵蛋白及堿性磷酸酶等。

　　炎癥灶內(nèi)的巨噬細胞，大多來自血液的單核細胞,直徑為14～17μm。細胞核呈腎形或彎曲折疊的不規(guī)則形，染色質(zhì)顆粒纖細而疏松，故著色較淺。胞漿較豐富，內(nèi)有大小、致密度和形態(tài)均不一致的溶酶體，富含酸性磷酸酶和氧化酶。巨噬細胞受外界刺激能被激活，表現(xiàn)為細胞體積增大，細胞表面皺襞增多，線粒體和溶酶體增多，其功能也相應增強。

　　2）吞噬過程：包括識別和粘著、吞入及降解三個階段。

　�、僮R別和粘著：在無血清存在的條件下,吞噬細胞很難識別并吞噬細菌。因為在血清中存在著調(diào)理素（opsonin），即一類能增強吞噬細胞吞噬活性的血清蛋白質(zhì)，主要是IgG和C_3b。吞噬細胞藉其表面的Fc受體和C_3b（C_3bi或Mac-1），能識別被抗體或補體包被的細菌，經(jīng)抗體或補體與相應受體結合，細菌就被粘著在吞噬細胞的表面（圖5－4）。

　　②吞入：細菌粘著于吞噬細胞表面之后，吞噬細胞乃伸出偽足，隨偽足延伸和互相吻合，形成由吞噬細胞包圍吞噬物的泡狀小體，謂之吞噬體（phagosome）。吞噬體逐漸脫離細胞膜進入細胞內(nèi)部，并與初級溶酶體融合，形成吞噬溶酶體（phagolysosome），溶酶體內(nèi)容物傾注其中，細菌在吞噬溶酶體內(nèi)被殺傷、降解。

　　③殺傷和降解：進入吞噬溶酶體的細菌主要是被具有活性的氧化代謝產(chǎn)物殺傷的。吞噬過程使白細胞的耗氧量激增，可達正常消耗量的2～20倍，并激活白細胞氧化酶（NADPH氧化酶），后者使還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化而產(chǎn)生超氧負離子（O₂^－）。

　　大多數(shù)超氧負離子經(jīng)自發(fā)性歧化作用轉變?yōu)镠₂O₂。在中性粒細胞的嗜天青顆粒中存在著髓過氧化物酶（MPO），在有氯化物存在的條件下，該酶可將H₂O₂還原生成次氯酸HOCL^·)（圖5－5）。

　　HOCL^·是強氧化劑和殺菌因子。羥自由基是另一種殺菌因子。

圖5-4吞噬過程示意圖

示吞噬細胞的識別和吞入

圖5－5 吞噬細胞的氧化代謝活性產(chǎn)物殺菌機制圖解

　　氧代謝產(chǎn)物可通過下列途徑殺菌：

　　①與細菌細胞膜磷脂分子中的高度不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應，導致細胞膜的生理狀態(tài)破壞，細胞膜對陽離子的通透性升高。細菌內(nèi)游離鈣離子濃度的升高，可激活鈣依賴性磷脂酶和某些蛋白激酶，從而造成細菌的損傷和死亡。

　�、谂c氨基酸、蛋白質(zhì)和糖分子上的某些反應基因發(fā)生氧化還原反應，使具有重要生理功能的酶失去活性，一些大分子物質(zhì)改變其物理和生物學特性。

　�、劭纱┻^細胞膜進入細胞內(nèi)部，與細菌內(nèi)部分子起作用。

　�、芘c細菌的DNA發(fā)生反應，促進姐妹染色單體交換。此外脂質(zhì)過氧化物在分解過程中產(chǎn)生丙二醛，后者與DNA發(fā)生交聯(lián)，從而影響DNA復制，阻斷細菌繁殖，最后導致細菌死亡。

　　因此，H₂O₂－MPO－CL^-系統(tǒng)是最有效的殺菌系統(tǒng)，其殺菌效能比單獨H₂O₂強50倍，而且對細菌、真菌、支原體和病毒均有殺傷效應。

　　白細胞顆粒中那些不依賴氧的物質(zhì)也能殺傷病原體，包括增加細菌通透性蛋白（bacterial permeability－increasing protein，即BPI蛋白）、溶菌酶（水解細胞之細胞壁）、乳鐵蛋白和一組新發(fā)現(xiàn)的富含精氨酸的陽離子蛋白質(zhì)，后者能溶解細菌細胞壁，被稱作殺菌（phagocytin）或防御素（defensins）。吞噬作用完成后，吞噬溶酶體內(nèi)的pH降至4～5，其內(nèi)的酸性水解酶就可在此種合適的的pH環(huán)境下發(fā)揮降解細菌的作用。

　　通過吞噬細胞的上述殺傷作用，大多數(shù)病原微生物被殺傷。但有些細菌，在白細胞內(nèi)處于靜止狀態(tài)，仍具有生命力和繁殖力，如結核桿菌，一旦機體抗抵力下降，這些病原體又能繁殖，并可隨吞噬細胞的游走而在體內(nèi)播散。生活在吞噬細胞內(nèi)的細菌難以受到抗生素和機體防御機制的影響，故很難在機體內(nèi)消滅。

　　（2）免疫反應：免疫反應需淋巴細胞、漿細胞和巨噬細胞的協(xié)同作用。淋巴細胞大小不一，直徑6～16μm。胞核圓形或卵圓形，核的一側常有小凹陷，核染色質(zhì)呈致密塊狀，故著色深。胞漿少，可見少數(shù)不含過氧化酶的嗜苯胺藍顆粒。淋巴細胞又分為T細胞和B細胞。漿細胞形狀特殊，呈一端稍粗的卵圓形，核呈圓形，位于細胞的較粗端一側，在胞漿側與胞漿間有一亮暈核的異染色質(zhì)豐富呈輪輻狀排列。胞漿略嗜堿性，電鏡下富含粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。其功能在于產(chǎn)生抗體。

　　抗原進入機體后，巨噬細胞將其吞噬處理，再把抗原遞呈給T和B細胞，使其致敏。免疫活化的淋巴細胞分別產(chǎn)生淋巴因子和抗體，發(fā)揮其殺傷病原微生物的作用。

　　淋巴細胞和漿細胞浸潤常見于慢性炎癥，尤其是與細胞免疫有關的慢性肉芽腫性炎癥，如結核、梅毒等。

　�。�3）組織損傷：在某些情況下，白細胞激活后可向細胞外間隙釋放其產(chǎn)物，這些產(chǎn)物包括溶酶體酶、氧源性代謝產(chǎn)物和花生四烯酸代謝產(chǎn)物（前列腺素和白細胞三烯）等。這些產(chǎn)物本身有強烈的介導內(nèi)皮細胞和組織損傷的作用及加重原始炎癥刺激因子的損傷效能。這種白細胞介導的組織損傷在許多人類炎癥性疾病中都能見到，類風濕性關節(jié)炎便是一個明顯的例證。

　　5.白細胞的功能缺陷如前所述，白細胞在機體的防御反應中起著極其重要的作用。先天性和獲得性白細胞功能缺陷將造成病人的反復感染。從白細胞先天性功能缺陷的病例可加深對白細胞在炎癥反應中的作用的認識�，F(xiàn)舉例說明如下：

　�。�1）吞噬功能缺陷：可表現(xiàn)在從與內(nèi)皮細胞的粘著到殺菌活性的全過程。

　　1）粘著缺陷：典型的例子是白細胞粘著缺陷（leukocyte adhesion deficiency）， 見于常染色體隱生遺傳病，其發(fā)病機制在于LFA－1和Mac-1中的β鏈生物合成缺陷，因而影響白細胞粘著于內(nèi)皮細胞。

　　2）識別障礙：主要因調(diào)理素缺乏，見于丙種球蛋白缺乏癥及補體缺乏。

　　3）趨化作用缺陷：可表現(xiàn)為白細胞運動能力降低和趨化因子產(chǎn)生障礙，如在Chédiak－Higashi綜合征（常染色體隱性遺傳性疾病），以白細胞胞漿內(nèi)出現(xiàn)巨大溶酶體為其特征，存在多種異常，包括微管組裝障礙，因而影響白細胞的位移。而先天性補體缺乏則使趨化因子生成障礙。

　　4）吞入或脫顆粒障礙：在Chédiak－Higashi綜合征時，由于微管組裝障礙，而影響溶酶體內(nèi)容物傾入吞噬小體，影響白細胞的殺菌能力，因而病人表現(xiàn)為反復化膿性感染。中性粒細胞肌動蛋白功能障礙（actin dysfunction）影響病原體的吞入。當然，調(diào)理素缺乏亦影響病原體的吞入。

　　5）殺傷作用缺陷：H₂O₂產(chǎn)生障礙見于慢性肉芽腫�。╟hronic granulomatous disease，CGD），它是X連鎖遺傳性疾病，男性嬰兒和兒童患病，是由于NADPH氧化酶缺乏，故影響H₂O₂的產(chǎn)生，導致H₂O₂－MPO－CL^-殺菌功能不良。一般細菌在代謝過程中能產(chǎn)生少量H₂O₂，但有的細菌能產(chǎn)生分解H₂O₂的過氧化氫酶，如金黃色葡萄球菌，所以該細菌可在CGD患者體內(nèi)存活下來。而肺炎雙球菌等產(chǎn)生少量H₂O₂，卻不產(chǎn)生過氧化氫酶，這些H₂O₂則足以啟動H₂O₂－MPO－CL^-殺菌功能系統(tǒng)，而將細菌殺死。因此CGD病人常表現(xiàn)為過氧化氫酶陽性細菌的感染。這類病例說明活性氧化代謝產(chǎn)物在殺滅病原微生物中的重要作用。

　　某些疾病如Chédiak－Higashi綜合征和糖尿病，則因多個環(huán)節(jié)缺陷而影響吞噬作用。

　�。�2）免疫反應缺陷：主要是先天性免疫缺陷，嚴重損傷機體的免疫功能及炎癥反應。例如B細胞缺陷（Bruton綜合征）、T細胞缺陷（Di George綜合征），以及聯(lián)免疫缺陷病等。

　　了解急性炎癥過程的基本病變就可清楚地闡明炎癥的局部表現(xiàn)。炎癥局部小血管呈明顯而又持續(xù)性地擴張，致使局部組織發(fā)紅。發(fā)生在體表或接近皮膚的炎癥，由于局部血流量增多，故局部發(fā)熱。腫脹的主要原因是局部水腫和滲出物積聚。對局部疼痛的機制目前還不十分清楚，某些炎癥的介質(zhì)如緩激肽和某些前列腺素可引起疼痛。因局部水腫和滲出物積聚所引起的組織內(nèi)張力增高可能是疼痛最重要的因素，因此膿腫在局部排膿后疼痛癥狀可立即緩解。局部功能障礙是由于疼痛而反射性地抑制肌肉活動，以及局部水腫使活動受限所致。

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