在過去的10年里,局限期小細(xì)胞肺癌的中位生存時(shí)間已從14-16個(gè)月提高到20-24個(gè)月。有綜述(包括13篇臨床試驗(yàn),2573例患者,每篇52-426例患者)顯示放化療聯(lián)合治療局限期小細(xì)胞肺癌的3年生存率較單純化療明顯提高(15%比10%,P=0.001)。另一篇(包括11篇臨床試驗(yàn),其中10篇與第一篇綜述的相同,1911例患者)發(fā)現(xiàn)放化療聯(lián)合的局部控制率為50%,明顯高于單純化療的25%。至于進(jìn)行放療的時(shí)間是早些好還是晚些好,有綜述報(bào)告(總結(jié)了4個(gè)臨床試驗(yàn),927例患者)發(fā)現(xiàn)化療后早期和晚期進(jìn)行放療的5年生存率無顯著性差異(30%比15%,P=0.03)。且常規(guī)劑量放療(2周25Gy)和高劑量放療(3周37.5Gy)的總生存亦無顯著差異。此外,一篇隨機(jī)對(duì)照的臨床研究顯示高分割放療(每天兩次)較常規(guī)放療明顯改善5年生存(高分割前療為26%,常規(guī)放療為16%,P=0.04)。但另一個(gè)臨床試驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)二者的3年生存率無顯著性差異(50.4Gy分28次,每天一次放療的3年生存率為34%;48Gy分32次,每天兩次的為29%,P=0.046)且放化療聯(lián)合治療的患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的病死率是單純化療患者的兩倍(3.3比1.4%,95%可信區(qū)間1.90-3.18)。每天兩次放療的患者的
食管炎發(fā)生率亦高。由此可見,局限期小細(xì)胞肺癌除化療以外,加用胸部放療可提高生存時(shí)間,但放療的最佳時(shí)機(jī)、劑量及分割方式仍不確定。
治療后已獲得完全緩解的小細(xì)胞肺癌,繼續(xù)進(jìn)行預(yù)防性顱照射可提高生存,減少腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。有綜述(涉及7個(gè)臨床試驗(yàn),987例患者)總結(jié)了治療后達(dá)到完全緩解的患者進(jìn)行顱照射的資料,發(fā)現(xiàn)顱照射組中有12%的患者確診時(shí)是廣泛期,而對(duì)照組中17%是廣泛期,元分析顯示顱照射能顯著提高生存(3年時(shí)的死亡,RR為0.84,95%可信區(qū)間0.73-0.97,生存提高了5.4%)及無病生存(3年復(fù)發(fā)或死亡的RR為0.75,95%可信區(qū)間0.65-0.86)。分層分析發(fā)現(xiàn),僅有男性的生存得到改善,但無顯著性差異(P=0.07)。腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率下降(RR0.46,95%可信區(qū)間0.38-0.57)。大劑量放療大大降低了腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生(P=0.02),但并不改善生存(P=0.89)。由于資料不足,在元分析中沒有提到預(yù)防性顱照射是否會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)精神的后遺癥。雖然有預(yù)防性顱照射后出現(xiàn)長期認(rèn)知障礙的報(bào)道,但這種癥狀的臨床意義尚不清楚。
口服VP-16對(duì)生存時(shí)間的改善明顯差于聯(lián)合化療?偟膩碚f,口服VP-16毒性小,但并沒有顯著改善生活質(zhì)量。多個(gè)臨床試驗(yàn)均比較了口服VP-16和化療的療效。其中一個(gè)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合化療的1年生存率明顯高于口服VP-16,100mg/dxs(19.3%比9.8%,P<0.05),但兩組的中位生存時(shí)間無顯著性差異(5.9個(gè)月比4.8個(gè)月),而有關(guān)生活質(zhì)量的結(jié)果是矛盾的。聯(lián)合化療的患者惡心的發(fā)生率高(p<O,01),但口服VP-16組患者的疼痛、食欲、一般情況、情緒均差于聯(lián)合化療組(P<0.001),且口服組肺癌癥狀緩解的時(shí)間短。雖然在聯(lián)合化療組中出現(xiàn)與治療相關(guān)的癥狀較多,但兩組的生活質(zhì)量無顯著性差異。
(2)非小細(xì)胞肺癌的綜合治療:多年來有很多相關(guān)報(bào)道,但成功的經(jīng)驗(yàn)不多,很少能達(dá)到完全緩解。目前多作為輔助治療或?qū)ν砥诓∪说墓孟⒅委煛?BR>術(shù)后輔助治療:最近CALGB9633、BR10以及ANITA研究選擇PC或NP方案作為IB期-Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌根治術(shù)后的輔助化療方案,與單獨(dú)手術(shù)相比聯(lián)合化療能提高5年生存率4.1%(P<0.03)。因此含鉑兩藥聯(lián)合輔助化療已成為IB期-Ⅲ期的標(biāo)準(zhǔn)治療,一般化療4周期。IALT研究中,選擇以DDP為基礎(chǔ)的方案(+VP-16者56%、+NVB者27%、+VLB者11%、+VDS者6%)輔助化療,病例選擇Ⅰ-ⅢA期NSCLC,結(jié)果化療組和對(duì)照組的5年生存率分別為44.5%和40.4%(P<0.03)。NCICCTGBR.10即NVB/DDP在早期NSLCL術(shù)后輔助化療的研究,選擇T2N0、T1N1、T2N1期NSCLC進(jìn)行輔助化療,化療組的中位生存期94個(gè)月、對(duì)照組為73個(gè)月,化療組的5年總生存率69%,對(duì)照組54%(HR0.69,P=0.012)。CALGB9633研究是使用PTX/CBP方案對(duì)ⅠBNSCLC術(shù)后進(jìn)行輔助化療,化療組的4年生存率為71%、對(duì)照組為59%。ANITA研究的病例選擇包括完全切除術(shù)后ⅠB、醫(yī)學(xué)全在線,搜集整,理
gydjdsj.org.cnⅡ、ⅢA期NSCLC者,隨機(jī)接受NP方案輔助化療或不化療對(duì)照組。結(jié)果顯示輔助化療能明顯延長生存期,NP和對(duì)照組的中位生存期分別為65.8個(gè)月和43.7個(gè)月、5年生存率分別為51%和43%(HR1.264,P=0.0131)。
此外,隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)對(duì)術(shù)前化療和術(shù)前不化療的患者進(jìn)行了生存分析(每組60例,均為可手術(shù)切除的剛期非小細(xì)胞肺癌患者),發(fā)現(xiàn)術(shù)前新輔助化療可提高可手術(shù)切除的Ⅲa期患者的2年生存。但有關(guān)Ⅲa期非小細(xì)胞肺癌的術(shù)前化療有待于大規(guī)模的臨床研究。
對(duì)不能手術(shù)切除的Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者,胸部放療加化療可明顯提高生存率。有3篇綜述比較了不可手術(shù)切除的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌單獨(dú)放療和放化療結(jié)合的療效。第一篇綜述顯示聯(lián)合治療組在2年時(shí)有絕對(duì)的生存優(yōu)勢(shì)。第二篇發(fā)現(xiàn)放療后加用含順鉑的化療方案,在第1年和第2年時(shí)均可顯著地降低病死率。第三篇結(jié)果與之相似。此外,一個(gè)隨機(jī)對(duì)照的臨床研究結(jié)果顯示,DDP十VLB化療2個(gè)月后進(jìn)行常規(guī)放療,與單獨(dú)常規(guī)放療或單獨(dú)高分割放療相比(分別為8%比5%,P=0.04;8%比6%,P=0.04),5年生存率得到明顯提高。另一個(gè)研究則比較了根治性放療加或不加4周期MMC十IFO+DDP化療的遠(yuǎn)期療效,結(jié)果表明兩組生存無顯著性差異(聯(lián)合治療組的中位生存期11.7個(gè)月,單獨(dú)放療組9.7個(gè)月)。遺憾的是沒有比較毒副作用和生活質(zhì)量的資料。對(duì)于Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌,含順鉑方案的化療可使患者受益,生存期較BSC(最好的支持治療)長,生活質(zhì)量亦有提高。但單藥化療和聯(lián)合化療的療效相比卻有不同的結(jié)論。有關(guān)二線化療的療效資料尚不足;熌芨纳婆c腫瘤相關(guān)的癥狀,但50%以上患者出現(xiàn)脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)及血液學(xué)毒性。如何提高肺癌患者的生活質(zhì)量仍然是一種挑戰(zhàn)。Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的治療應(yīng)包括化療或?qū)ΠY治療(包含姑息放療在內(nèi))。
一線化療:晚期或復(fù)發(fā)的NSCLC患者應(yīng)以化療為主,局部晚期NSCLC應(yīng)采用綜合治療。對(duì)于局部晚期NSCLC,化放療優(yōu)于單用放療,且同步化放療似乎優(yōu)于序貫化放療。在前期的臨床試驗(yàn)中(從1970年以后),烷化劑并沒有顯著提高晚期NSCLC患者的生存。但最近的薈萃分析顯示與最佳支持治療相比,含鉑類的化療方案可以延長生存期,改善癥狀控制,提高生活質(zhì)量。含順鉑的方案明顯地降低了1年的死亡危險(xiǎn)度,提高了中位生存時(shí)間(5.5個(gè)月比4個(gè)月)。順鉑或
卡鉑與以下任何一藥物聯(lián)合都是有效的:
紫杉醇、
多西他賽、
吉西他濱、
長春瑞濱、
伊立替康、
依托泊苷、
長春花堿。各新藥(
紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、長春瑞濱)聯(lián)合鉑類的化療方案療效相似。在一般狀況較好的患者中,療效較穩(wěn)定:總有效率(ORR)為25%~35%,至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為4~6個(gè)月,中位生存期(MST)為8~10個(gè)月,1年生存率為30%~40%,2年生存率為10%~15%。目前資料顯示以DDP為基礎(chǔ)的方案略優(yōu)于以CBP為基礎(chǔ)的方案。不能耐受含鉑方案者,也可選擇非鉑醫(yī)學(xué)全在線搜集整,理
gydjdsj.org.cn的新藥兩藥聯(lián)合方案。其中分期、體重下降、一般狀況、性別等基線預(yù)后因素可預(yù)測生存。多數(shù)研究認(rèn)為一般狀況較好(PS0~2)的老年患者應(yīng)給予適當(dāng)治療,而一般狀況較差(PS3-4)的任何年齡的患者不能從化療(細(xì)胞毒藥物治療)中獲益,宜給予最佳支持治療。
二線治療:在一線治療期間或之后疾病進(jìn)展的患者,單藥多西他賽或酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼或培美曲塞,可作為二線藥物。隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)顯示泰索帝與最好的支持治療相比,顯著地提高了1年生存(分別為37%比11%,P=0.003),改善生活質(zhì)量,因此作為標(biāo)準(zhǔn)的二線方案。最近有研究結(jié)果顯示培美曲塞+順鉑與單藥泰索帝的療效相似,而毒副作用較輕,也被FDA批準(zhǔn)為二線治療方案,但中國尚未批準(zhǔn)作為NSCLC的二線治療。國際臨床研究(ISEL試驗(yàn))顯示吉非替尼與最佳支持治療相比,可延長東方人,女性,不吸煙,腺癌患者的TTP和中位生存時(shí)間。
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