☆ ☆☆☆☆考點7：混懸劑
1.混懸劑的概念
混懸劑系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質中形成的非均勻的液體制劑。分散相的微粒大小一般在0.5～10μm之間，小者也可為0.1μm，大者可達50μm或更大。
2.制成混懸劑的條件
凡難溶性藥物需制成液體制劑供臨床應用時、藥物的劑量超過了溶解度而不能以溶液劑形式應用時、兩種溶液混合時藥物的溶解度降低而析出固體藥物時、 為了使藥物產(chǎn)生緩釋作用等條件下，都可以考慮制成混懸劑。但為了安全起見，毒、劇藥或劑量小的藥物不應制成混懸劑使用。
3.混懸劑的質量要求
藥物本身的化學性質應穩(wěn)定，在使用或貯存期間含量應符合要求；混懸劑中微粒大小根據(jù)用途不同而有不同要求；粒子的沉降速度應很慢，沉降后不應有結塊現(xiàn)象，輕搖后應迅速均勻分散；混懸劑應有一定的黏度要求；外用混懸劑應容易涂布。
4.混懸劑的物理穩(wěn)定性
混懸劑既是動力學不穩(wěn)定體系，也是熱力學不穩(wěn)定體系。混懸劑物理不穩(wěn)定性及其影響因素如下：
�。�1)混懸粒子的沉降速度。微粒沉降速度服從Stokes定律：
式中：V為沉降速度（cm/s)，r為微粒半徑（cm)，ρ1和ρ2分別為微粒和介質的密度（g/ml)，g為重力加速度（cm/s2)，η為分散介質的黏度（泊=g/cmos，l泊=0.1Paos)。
由Stokes公式可見，微粒沉降速度與微粒半徑平方、微粒與分散介質的密度差成正比，與分散介質的黏度成反比。
�。�2)微粒的荷電與水化�；鞈覄┲械奈⒘＞哂须p電層結構，即有ζ電位。微粒荷電使微粒間產(chǎn)生排斥作用，增加了穩(wěn)定性。
�。�3)絮凝與反絮凝。向混懸劑中加入電解質，使ζ電位降低，以減小微粒間的電荷的排斥力。ζ電勢降低到一定程度后，混懸劑中微粒間的引力稍大于斥 力，形成疏松的絮狀聚集體，這一過程或現(xiàn)象稱為混懸劑的絮凝，加入的電解質稱為絮凝劑，此時混懸劑處于比較穩(wěn)定的狀態(tài)。一般控制ζ電勢在20～25mV范 圍內，使其恰好能產(chǎn)生絮凝作用。產(chǎn)生絮凝的混懸劑沉降速度快，有明顯的沉降面，沉降體積大，經(jīng)振搖后能迅速恢復均勻的混懸狀態(tài)。
向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)這一過程稱為反絮凝。加入的電解質稱為反絮凝劑。反絮凝劑所用的電解質與絮凝劑相同。
（4)結晶增長與轉型�；鞈覄┰诜胖眠^程中，小微粒的溶解度大小大微粒的溶解度，因而小微粒的數(shù)目不斷減少，大微粒不斷增大，使微粒的沉降速度加快，結果必然影響混懸劑的穩(wěn)定性。這時必須加入抵制劑阻止結晶的溶解和生長，以保持混懸劑的物理穩(wěn)定性。
�。�5)分散相的濃度和溫度。濃度增加，混懸劑的穩(wěn)定性降低。溫度變化不僅改變藥物的溶解度和溶解速度，還能改變微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容積，從而改變混懸劑的穩(wěn)定性。
5.混懸劑的制備
混懸劑的制備方法有分散法和凝聚法。凝聚法又可分為物理凝聚法和化學凝聚法。
6.混懸劑的穩(wěn)定劑
�。�1)助懸劑。指能增加分散介質的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑。助懸劑包括低分子化合物、高分子化合物，甚至有些表面活性劑也可作助懸劑用。
①低分子助懸劑。常用的有甘油、糖漿及山梨醇等。
�、诟叻肿又鷳覄�。天然的高分子助懸劑如阿拉伯膠、西黃芪膠、桃膠等。合成或半合成高分子助懸劑如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素等，硅皂土及觸變膠。
�。�2)潤濕劑。指能增加疏水性藥物微粒被水濕潤的附加劑。如表面活性劑類物質（聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯蓖麻油類、磷脂類、泊洛沙姆等)。
�。�3)絮凝劑與反絮凝劑。使混懸劑產(chǎn)生絮凝作用的附加劑稱為絮凝劑，而產(chǎn)生反絮凝作用的附加劑稱為反絮凝劑。無機鹽、有機酸無機鹽類，如檸檬酸鈉等。
7.混懸劑的質量評價
（1)微粒大小的測定。常用于測定混懸劑粒子大小的方法有顯微鏡法、庫爾特計數(shù)法、沉降法等。
濁度法、光散射法、漫反射法等很多方法也都可測定混懸劑的粒子大小。
�。�2)沉降容積比的測定。是指沉降物的容積與沉降前混懸劑的容積之比。
F=Vu/V0=Hu/H0
F值在1～0之間，F(xiàn)愈大，混懸劑愈穩(wěn)定。
�。�3)絮凝度的測定。是比較混懸劑絮凝程度的重要參數(shù)，一般用下式表示：
β=F/F∞=（Vu/V0)/（V∞/V0)=Vu/V∞
F——絮凝混懸劑的沉降容積比，F(xiàn)∞——去絮凝混懸劑的沉降容積比，表示由絮凝所引起的沉降物容積增加的倍數(shù)。β值愈大，絮凝效果愈好。
（4)重新分散試驗。優(yōu)良的混懸劑貯存后再振搖時，沉降物應能很快重新分散。試驗方法：將混懸劑置于100ml量筒內，以20轉/分的速度轉動，經(jīng)過一定時間，量筒底部的沉降物應重新均勻分散，說明混懸劑再分散性良好。
�。�5)流變學測定。用旋轉黏度計測定混懸液的流動曲線，根據(jù)流動曲線的形狀確定混懸液的流動類型，以評價混懸液的流變學性質。
