☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)4：藥物的分布和影響因素
1.藥物的分布
藥物吸收后，通過各種生理屏障到體內(nèi)各處，藥物經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)到組織器官的過程稱分布。大部分藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)過程屬于被動轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物向某組織的轉(zhuǎn)運(yùn)速度， 主要取決于藥物本身的理化性質(zhì)（如藥物的脂溶性等）及該組織的血流量和膜通透性。藥物在組織中的分布量，則取決于藥物的組織分配系數(shù)、體液pH、血漿蛋白 結(jié)合率以及組織容積的大小。
2.決定藥物在體內(nèi)分布的因素
�。�1）體液pH.體液pH會影響到藥物的解離度，因而會對藥物在體內(nèi)的分布和轉(zhuǎn)運(yùn)產(chǎn)生影響。在生理情況下細(xì)胞內(nèi)液的pH為7.0，細(xì)胞外液的pH 為7.4，因此弱酸性藥物在細(xì)胞外液的濃度高于細(xì)胞內(nèi)液，降低血液的pH可使弱酸性藥物向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，升高血液的pH則可使其向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)。弱堿性藥物與 此相反。
�。�2）血漿蛋白結(jié)合。藥物在血漿和組織中可與蛋白質(zhì)結(jié)合成結(jié)合型藥物，未被結(jié)合的藥物稱為游離型藥物。在血漿中藥物主要與白蛋白結(jié)合，此外也可與 血漿β球蛋白和酸性糖蛋白結(jié)合。藥物在血漿中與蛋白結(jié)合的程度不一，常用血漿中結(jié)合型藥物濃度與總藥物濃度的比值來表示，即血漿蛋白結(jié)合率。由于藥物與血 漿蛋白的結(jié)合對藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和藥理活性會產(chǎn)生影響，結(jié)合型的藥物無法通過生物膜，因而不能進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)并暫時(shí)失去藥理活性，故藥物的血漿蛋白結(jié)合率是藥物重要的 藥動學(xué)參數(shù)之一。但由于藥物與血漿蛋白的結(jié)合是疏松和可逆的，結(jié)合型藥物與游離型藥物之間常常處于動態(tài)平衡之中，蛋白結(jié)合率高的藥物，在體內(nèi)消除較慢，作 用維持時(shí)間較長。因此藥物與血漿蛋白的結(jié)合對藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和藥理活性的影響是暫時(shí)的，可以把它看成是藥物的一種儲存形式。
藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)：具有飽和性與可逆性、結(jié)合物無活性、有競爭轉(zhuǎn)換現(xiàn)象。
�。�3）生理屏障。膜通透性是影響藥物分布的一個(gè)重要的因素，其中較為重要的生理屏障有血腦屏障和胎盤屏障。
�、傺X屏障：血腦屏障是血液-腦細(xì)胞、血液-腦脊液及腦脊液-腦細(xì)胞三種隔膜的總稱。由于這些隔膜的細(xì)胞間比較緊密，且比一般的隔膜多一層膠質(zhì)細(xì) 胞，因此外源性的藥物不易通過而形成一道保護(hù)大腦的生理屏障。雖然腦組織血流比較豐富，但腦組織中的藥物濃度一般較低，分子量較大、極性較高的藥物不能通 過血腦屏障，只有分子量較小、脂溶性較高的藥物才有可能通過血腦屏障而進(jìn)入腦組織。醫(yī)學(xué)全.在線網(wǎng).站.提供
�、谔ケP屏障：胎盤屏障是指由胎盤將母體的血液與胎兒血液隔開的一種生理屏障。其通透性與一般生物膜無明顯的差別，因此許多藥物可以通過胎盤而進(jìn)入 胎兒循環(huán)，應(yīng)該注意某些藥物可能引起胎兒中毒或?qū)μ旱陌l(fā)育造成不良的影響，甚至致畸，在妊娠期間服藥應(yīng)格外慎重，禁用對胎兒發(fā)育有影響的藥物。
☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)5：藥物的生物轉(zhuǎn)化
1.生物轉(zhuǎn)化
生物轉(zhuǎn)化是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的結(jié)構(gòu)變化。大多數(shù)藥物主要在肝，部分藥物也可在其他組織，被有關(guān)的酶催化而進(jìn)行化學(xué)變化，這些酶稱為藥物代謝酶，簡稱藥酶。
2.藥物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果
（1）滅活：藥物生物轉(zhuǎn)化的意義在于使藥理活性改變。由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性的代謝物，稱滅活。
�。�2）活化：由無活性或活性較低的藥物變?yōu)橛谢钚曰蚧钚詮?qiáng)的藥物，稱活化。某些水溶性高的藥物，在體內(nèi)也可不轉(zhuǎn)化，以原形從腎排泄。
3.藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化步驟
（1）Ⅰ相反應(yīng)。藥物在這一相反應(yīng)中被氧化、還原或水解，催化Ⅰ相反應(yīng)的酶主要為肝微粒體中的細(xì)胞色素P450酶，因此肝臟是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要部位。
�。�2）Ⅱ相代謝反應(yīng)。藥物在這一相反應(yīng)中與一些內(nèi)源性的物質(zhì)（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）結(jié)合或經(jīng)甲基化、乙酰化后排出體外，催化Ⅱ相反應(yīng)的酶有許多，其中主要的有葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、磺基轉(zhuǎn)移酶和乙�；D(zhuǎn)移酶等。
在上述兩步代謝反應(yīng)中由P450酶所催化的Ⅰ相反應(yīng)是藥物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵性步驟，因?yàn)檫@一步反應(yīng)常常是藥物從體內(nèi)消除的限速步驟，它可以影響到藥物的許多重要的藥動學(xué)特性，如藥物的半衰期、清除率和生物利用度等。
4.P450酶系
P450酶系是一個(gè)龐大的多功能酶系，由多種酶所組成，可以作為單加氧酶、脫氫酶和酯酶等催化藥物的代謝反應(yīng)，且其對底物的選擇性不高，可以代謝各種化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物。
�。�1）肝藥酶誘導(dǎo)藥。能夠誘導(dǎo)P450酶使之活性增加的藥物，與其他藥物合用時(shí)，可使之代謝加快。如苯巴比妥、利福平、卡馬西平、灰黃霉素、苯妥英鈉、地塞米松、水合氯醛、甲丙氨酯等。
（2）肝藥酶抑制藥。能夠抑制P450酶，使其活性減弱的藥物，當(dāng)與其他藥物合用時(shí)，可使之代謝減慢。如氯霉素、對氨水楊酸、別嘌醇、酮康唑、西咪替丁、保泰松和異煙肼等。