☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)3：注射劑的溶劑與附加劑
1.注射用水
（1）純化水、注射用水和滅菌注射用水。①純化水：原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。可作為 配制普通藥物制劑的溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配制。②注射用水：純化水再經(jīng)蒸餾所制得的水，亦稱為無(wú)熱原水。是配制注射劑用的溶劑。③滅菌注射用 水：是注射用水經(jīng)滅菌所制得的水，是無(wú)菌、無(wú)熱原的水。主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。
�。�2）注射用水的質(zhì)量要求。除一般蒸餾水的檢查項(xiàng)目如pH、氨、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定外，還必須通過(guò)細(xì)菌內(nèi)毒素（熱原）檢查。
�。�3）原水處理。原水的預(yù)處理是指采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄗ畲笙薅鹊爻ニ胁蝗苄噪s質(zhì)、可溶性鹽類、微生物及熱原等，以確保注射用水的質(zhì)量。原水處理方法主要有離子交換法與電滲析法及反滲透法等。
�。�4）蒸餾法制備注射用水。本法是制備注射用水最有效也是最常用的方法。①蒸餾水器。包括塔式蒸餾水器、多效蒸餾水器及氣壓式蒸餾水器。②注射用 水的收集和保存。收集時(shí)應(yīng)注意防止空氣中灰塵及其他污物落入。應(yīng)在80℃以上或滅菌后密封保存、65℃以上保溫循環(huán)存放。③注射用水的檢查。在生產(chǎn)過(guò)程中 一般檢查幾個(gè)主要項(xiàng)目，例如氯化物、重金屬、pH、鋁鹽。熱原一般定期檢查。
2.注射用油
酸值、碘值、皂化值是評(píng)定注射用油的重要指標(biāo)。酸值說(shuō)明油中游離脂肪酸的多少，酸值高質(zhì)量差，也可以看出酸敗的程度。碘值說(shuō)明油中不飽和鍵的多 少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化，不適合注射用。皂化值表示油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸的總量多少，可看出油的種類和純度。
3.其他注射用溶劑
�。�1）乙醇�？晒┘�(nèi)或靜脈注射，但濃度超過(guò)10%肌內(nèi)注射就有疼痛感。
�。�2）甘油。本品的黏度和刺激性均較大，不宜單獨(dú)使用。常與乙醇、丙二醇、水等混合應(yīng)用。常用濃度一般為1%～50%.
�。�3）丙二醇（1，2-丙二醇）。本品與水、乙醇、甘油相混溶，丙二醇的溶解范圍較廣，有一定的刺激性�？晒┘∪�、靜脈等給藥。常用濃度為1%～30%.
�。�4）聚乙二醇（PEG）。PEG300～400，可作注射用溶劑，常用濃度為1%～50%.
�。�5）苯甲酸芐酯。本品不溶于水和甘油，能與乙醇（95%）、脂肪油相混溶。為水不溶性溶劑。
（6）二甲基乙酰胺（DMA）。能與水、乙醇任意混合，極易溶于有機(jī)溶劑和礦物油中。連續(xù)使用時(shí)，應(yīng)注意其慢性毒性。
4.注射劑的附加劑
常用注射劑附加劑
☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)4：熱原
1.熱原的概念
從廣義的概念說(shuō)，熱原是指微量即能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的物質(zhì)的總稱。實(shí)質(zhì)上熱原是微生物的代謝產(chǎn)物。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生熱原，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原（因不排出體外也叫內(nèi)毒素），真菌、病毒等也能產(chǎn)生熱原。
2.熱原的組成
熱原存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和固體膜之間。內(nèi)毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復(fù)合物，其中脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分和致熱中心，具有特別強(qiáng)的熱原活性，因而大致可以認(rèn)為內(nèi)毒素=熱原=脂多糖。
3.熱原的性質(zhì)
�。�1）耐熱性。一般說(shuō)來(lái)，熱原在60℃加熱1小時(shí)不受影響，100℃也不會(huì)發(fā)生熱解，在180℃ 3～4小時(shí)，250℃ 30～45分鐘或650℃ 1分鐘可使熱原徹底破壞。
�。�2）可濾過(guò)性。熱原體積小，在1～5mm之間，故一般濾器均可通過(guò)，即使微孔濾膜，也不能截留熱原。
�。�3）易被吸附性。熱原極易被吸附，故可以用活性炭吸附法除去熱原。
（4）不揮發(fā)性。熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時(shí)，往往可隨水蒸氣霧滴帶入蒸餾水，故應(yīng)設(shè)法防止。
（5）水溶性。熱原能溶于水。
（6）不耐酸堿性。熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿所破壞，也能被強(qiáng)氧化劑如高錳酸鉀或過(guò)氧化氫所破壞，超聲波也能破壞熱原。
4.污染熱原的途徑
（1）從注射用水中帶入。這是注射劑出現(xiàn)熱原的主要原因。蒸餾器結(jié)構(gòu)不合理，操作不當(dāng)，注射用水貯藏時(shí)間過(guò)長(zhǎng)都會(huì)污染熱原。
�。�2）從其他原輔料中帶入。容易滋長(zhǎng)微生物的藥物，如葡萄糖因貯存年久、包裝損壞常致污染熱原。用生物方法制造的藥品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因熱原未除盡而引起發(fā)熱反應(yīng)。
�。�3）從容器、用具、管道和設(shè)備等帶入。在生產(chǎn)中對(duì)這些容器用具等物要認(rèn)真處理，洗滌干凈，合格后方能使用。
（4）從制備環(huán)境中帶入。制備過(guò)程中，由于室內(nèi)環(huán)境的衛(wèi)生條件差，操作時(shí)間長(zhǎng)，裝置不密閉，均增加污染細(xì)菌的機(jī)會(huì)而產(chǎn)生嚴(yán)重的熱原問(wèn)題。
（5）從輸液器帶入。有時(shí)輸液本身不含熱原，但仍發(fā)現(xiàn)有熱原反應(yīng)，這往往是由于輸液器污染所致。
5.熱原的除去方法
�。�1）高溫法。對(duì)于注射用的針筒或其他玻璃器皿，在洗滌干燥后，干250℃加熱30分鐘以上，可以破壞熱原。
�。�2）酸堿法。玻璃容器、用具還可用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉處理，可將熱原破壞。
�。�3）吸附法。常用的吸附劑有活性炭，活性炭對(duì)熱原有較強(qiáng)的吸附作用，同時(shí)有助濾脫色作用，所以在注射劑中使用較廣。常用量為0.1%～0.5%.此外還可用活性炭與白陶土合用除去熱原。
（4）濾過(guò)法。一般濾器是不能濾過(guò)除去注射液中熱原的，石棉板濾器能有效除去注射液中的熱原，但應(yīng)選擇除菌用石棉濾板。微孔濾膜的孔徑在 以下時(shí)也能除去注射液中的熱原。
�。�5）離子交換法。國(guó)內(nèi)有用#301弱堿性陰離子交換樹(shù)脂10%與#122弱酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂8%成功地除去了丙種胎盤(pán)球蛋白注射液中的熱原。
�。�6）凝膠濾過(guò)法。國(guó)內(nèi)有用二乙氨基乙基葡聚精凝膠（分子篩）和交聯(lián)葡聚糖100等除熱原，凝膠可以再生，可反復(fù)使用，制備無(wú)熱原去離子水。
�。�7）反滲透法。通過(guò)三醋酸纖維膜除去熱原，是近幾年發(fā)展起來(lái)的新方法。此外，超濾法也能除去熱原。