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藥物代謝動力學
【學習重點】
掌握基本參數(shù)及概念：生物利用度、血藥峰值濃度、血漿半衰期、表觀分布容積、清除率和房室概念。肝藥酶誘導劑及抑制劑，首過消除等基本概念。
掌握藥物消除動力學：零級動力學、一級動力學與藥物半衰期(T1／2)的理論與實際意義。連續(xù)多次給藥的血藥濃度變化：經(jīng)5個T1／2血藥濃度達穩(wěn)態(tài)血藥濃度(坪值)；首次負荷劑量。
熟悉藥物的跨膜轉(zhuǎn)運：被動轉(zhuǎn)運和主動轉(zhuǎn)運(重點闡明單純擴散的理論和實際意義)。
了解吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄及其影響因素。
【學習提綱】
(一)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運
1．藥物通過細胞膜的方式 藥物在體內(nèi)通過各種細胞膜的方式有濾過(水溶性擴散)、簡單擴散(脂溶性擴散)和載體轉(zhuǎn)運(包括主動轉(zhuǎn)運和易化擴散)。藥物分子借助于流體靜壓或滲透壓隨體液通過細胞膜的水性通道(aqueous channel)由細胞膜的一側(cè)到達另一側(cè)稱為濾過，為被動轉(zhuǎn)運(passivetransport)方式。絕大多數(shù)藥物按簡單擴散方式通過生物膜。非極性藥物分子以其所具有的脂溶性溶解于細胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過細胞膜稱簡單擴散，也是一種被動轉(zhuǎn)運方式，故又稱被動擴散(passivediffusion)。許多內(nèi)源性生理物質(zhì)和藥物通過細胞膜上的跨膜蛋白(trans-membraneprotein)進出細胞，跨膜蛋白在細胞膜的一側(cè)與藥物或生理性物質(zhì)結(jié)合后，發(fā)生構(gòu)型改變，在細胞膜的另一側(cè)將結(jié)合的內(nèi)源性物質(zhì)或藥物釋出，這種轉(zhuǎn)運方式稱為載體轉(zhuǎn)運。載體轉(zhuǎn)運有主動轉(zhuǎn)運和易化擴散兩種方式。主動轉(zhuǎn)運(active transport)需要耗能，能量可直接來源于ATP的水解，或是間接來源于其他離子如Na+的電化學梯度。主動轉(zhuǎn)運可逆電化學差轉(zhuǎn)運藥物。易化擴散(facilitateddiffusion)不需要能量，不能逆電化學差轉(zhuǎn)運，所以實際上是一種被動轉(zhuǎn)運。
2．影響藥物通透細胞膜的因素 藥物通過細胞膜的速度與可利用的膜面積大小有關(guān)。膜表面大的器官，如肺、小腸，藥物通過其細胞膜脂層的速度遠比膜表面小的器官（如胃)快：
藥物以簡單擴散方式通過細胞膜時，除了受藥物的解離度和體液pH值影響外，藥物
分子跨摸轉(zhuǎn)運的速度還符合Fick定律：
通透量(單位時間分子數(shù))二(c，—c：)X醚噌譬巡
上式表明藥物通過細胞膜的速率與膜兩側(cè)的藥物濃度差(C，—C：)、膜面積、藥物分子的通透系數(shù)(藥物分子的脂溶度)和細胞膜的厚度等因素有關(guān)。此外，血流量的改變也可影響細胞膜兩側(cè)藥物濃度差，藥物被血流帶走的速度決定了膜一側(cè)的藥物濃度，血流量豐富、流速快時，不含藥物的血液能迅速取代含有較高濃度的藥物的血液，從而得以維持很大的濃度差，使藥物跨摸速率增高，擴血管藥物吸收快，縮血管藥物吸收慢，便是因為它們改變了用藥部位的血液流量。
(二)藥物的體內(nèi)過程
1．吸收 藥物自用藥部位進入血液循環(huán)的過程稱為吸收�？诜�、吸人、局部用藥、舌下給藥、注射給藥，不同給藥途徑有不同的藥物吸收過程和特點。從胃腸道吸收入門靜脈系統(tǒng)的藥物在到達全身血循環(huán)前必先通過肝臟，如果肝臟對其代謝能力很強，或由膽汁排泄的量大，則使進入全身血循環(huán)內(nèi)的有效藥物量明顯減少，這種作用稱為首過消除。有的藥物在被吸收進入腸壁細胞內(nèi)而被代謝一部分也屬首過消除。首過消除也稱首過代謝(first pass metabolism)或首過效應(yīng)(first pass effect)。
2．分布 藥物一旦被吸收進入血循環(huán)內(nèi)，便可能分布到機體的各個部位和組織。藥物吸收后從血循環(huán)到達機體各個部位和組織的過程稱為分布(distribution)。藥物在體內(nèi)的分布受很多因素影響，包括藥物的脂溶度、毛細血管通透性、器官和組織的血流量、與血漿蛋白和組織蛋白結(jié)合能力、藥物的pKa和局部的pH值、藥物轉(zhuǎn)運載體的數(shù)量和功能狀態(tài)、特殊組織膜的屏障作用等。 醫(yī)學全.在.線網(wǎng)站gydjdsj.org.cn
3．代謝 藥物作為一種異物進人體內(nèi)后，機體要動員各種機制使藥物從體內(nèi)消除，代謝是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑。藥物經(jīng)代謝后作用一般均降低或完全消失。但也有經(jīng)代謝后藥理作用或毒性(包括致突變、致癌、致畸在內(nèi))反而增高者。肝臟是最主要的藥物代謝器官，藥物代謝通常涉及I相(phasel)和Ⅱ相(phaseⅡ)反應(yīng)。I相反應(yīng)通過引入或脫去功能基團(·OH，·NH2，·SH)使原形藥生成極性增高的代謝產(chǎn)物。這些代謝產(chǎn)物多為無活性的，不再產(chǎn)生藥理作用，但也有一些仍然具有活性。氧化、還原、水解均為I相反應(yīng)。在Ⅱ相反應(yīng)過程中，內(nèi)源性物質(zhì)葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等與I相反應(yīng)產(chǎn)物形成的新功能基團結(jié)合，生成具有高度極性的結(jié)合物而后經(jīng)尿排泄。參與I相反應(yīng)的CYP氧化酶和Ⅱ相反應(yīng)的結(jié)合酶的活性可因某些藥物如利福平(rifampicin)、乙醇(ethanol)、卡馬西平(carbamazepine)等的反復(fù)應(yīng)用而被誘導，導致酶活性增高。具有遺傳多態(tài)性特征的藥物代謝酶的被誘導程度受其表型和基因型多態(tài)性的制約，野生型純合子的可誘導性顯著高于野生型雜合子，更高于突變型純合子。有些藥物本身就是它們所誘導的藥物代謝酶的底物，因此在反復(fù)應(yīng)用后，藥物代謝酶的活性增高，其自身代謝也加快，這一作用稱自身誘導。
4．排泄 藥物及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)尿排泄，其次經(jīng)糞排泄。揮發(fā)性藥物主要經(jīng)肺隨呼出氣體排泄。藥物的汗液和乳汁排泄也是藥物的排泄途徑。腎臟是最重要的藥物排泄器官，腎臟對藥物的排泄方式為腎小球濾過和腎小管分泌，腎小管重吸收是對已經(jīng)進人尿內(nèi)的藥物的回收再利用過程。被分泌到膽汁內(nèi)的藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)由膽道及膽總管進入腸腔，然后隨糞便排泄出去，經(jīng)膽汁排人腸腔的藥物部分可再經(jīng)小腸上皮細胞吸收經(jīng)肝臟進入血液循環(huán)，這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱腸肝循環(huán)(enterohepaticcycle)。
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