組織學與胚胎學:二、骨髓和血細胞發(fā)生

各種血細胞都有一定的壽命，紅細胞的壽命平均約120天，白細胞的壽命為數(shù)天、數(shù)周或數(shù)年。血細胞不斷地衰老和死亡，由新生的血細胞不斷補充，使外周血循環(huán)中血細胞數(shù)量和質(zhì)量保持動態(tài)平衡。

人的血細胞最早是在胚胎卵gydjdsj.org.cn/shiti/黃囊壁的血島生成，胚胎第6周，從卵黃囊遷入肝的造血干細胞開始造血，第4～5月脾內(nèi)造血干細胞增殖分化產(chǎn)生各種血細胞。從胚胎后期至生后終身，骨髓成為主要的造血器官，產(chǎn)生紅細胞系、粒細胞系、單核細胞系和巨核細胞－血小板系；這些細胞系稱為骨髓成分。脾和淋巴結等淋巴器官以及淋巴組織產(chǎn)生淋巴成分。

（一)骨髓的結構

骨髓位于骨髓腔中，約占體重的4％－6％，是人體最大的造血器官。骨髓分為紅骨髓（red bone marrow)和黃骨髓（yellow bone marrow)。胎兒及嬰幼兒時期的骨髓都是紅骨髓，大約從5歲開始，長骨干的骨髓腔內(nèi)出現(xiàn)脂肪組織，并隨年齡增長而增多，即為黃骨髓。成人的紅骨髓和黃骨髓約各占一半。紅骨髓主要分布在扁骨、不規(guī)則骨和長骨骺端的骨松質(zhì)中，造血功能活躍。黃骨髓內(nèi)僅有少量的幼稚血細胞，故仍保持著造血潛能，當機體需要時可轉(zhuǎn)變?yōu)榧t骨髓進行造血。

紅骨髓主要由造血組織和血竇構成。

1．造血組織主要由網(wǎng)狀結締組織和造血細胞組成。網(wǎng)狀細胞和網(wǎng)狀纖維構成造血組織的網(wǎng)架，網(wǎng)孔中充滿不同發(fā)育階段的各種血細胞，以及少量造血干細胞、巨噬細胞、脂肪細胞和間充質(zhì)細胞等（圖5－8)。

目前認為，造血細胞賴以生長發(fā)育的內(nèi)環(huán)境也就是造血誘導微環(huán)境（hemopoieticinductive microenvironment)極為重要。骨髓造血誘導微環(huán)境包括骨髓神經(jīng)成分、微血管系統(tǒng)及纖維、基質(zhì)以及各類基質(zhì)細胞組成的結締組織成分�；�質(zhì)細胞（stromal cell)是造血微環(huán)境中的重要成分，包括有網(wǎng)狀細胞、成纖維細胞、血竇內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、脂肪細胞等。一般認為，骨髓基質(zhì)細胞不僅起支持作用，并且分泌體液因子，調(diào)節(jié)造血細胞的增殖與分化。發(fā)育中的各種血細胞在造血組織中的分布呈現(xiàn)一定規(guī)律。幼稚紅細胞常位于血竇附近，成群嵌附在巨噬細胞表面，構成幼紅細胞島（erythroblastic islet)（圖5－9)；隨著細胞的發(fā)育成熟而貼近并穿過血竇內(nèi)皮，脫去胞核成為網(wǎng)織紅細胞。幼稚粒細胞多遠離血竇，當發(fā)育至晚幼粒細胞具有運動能力時，則借其變形運動接近并穿入血竇。巨核細胞常常緊靠血竇內(nèi)皮間隙，將胞質(zhì)突起伸入竇腔，脫落形成血小板。這種分布狀況表明造血組織的不同部位具有不同的微環(huán)境造血誘導作用。

2．血竇由動脈毛細血管分支而成。血竇腔大而迂曲，最終匯入骨髓的中央縱行靜脈（圖5－8)。血竇形狀不規(guī)則。竇壁襯貼有孔內(nèi)皮，內(nèi)皮基膜不完整，呈斷續(xù)狀�；�膜外有扁平多突的周細胞覆蓋，當造血功能活躍，血細胞頻繁穿過內(nèi)皮時，覆蓋面減小。血竇壁周圍和血竇腔內(nèi)的單核細胞和巨噬細胞，有吞噬清除血流中的異物、細菌和衰老死亡血細胞的功能。

圖5－8 紅骨髓組織結構模式圖

示巨核細胞生成血小板與成熟的血細胞進入血竇

圖5-9 骨髓幼紅細胞島超微結構模式圖

P吞噬體 Ly溶酶體

（二)造血干細胞和造血細胞

血細胞發(fā)生是造血干細胞經(jīng)增殖、分化直至成為各種成熟血細胞的過程。造血干細胞（hemoplietic stem cell)是生成各種血細胞的原始細胞，又稱多能干細胞（multipotentialstem cell)。造血干細胞在一定的微環(huán)境和某些因素的調(diào)節(jié)下，增殖分化為各類血細胞的祖細胞，稱造血祖細胞（hemopoieticprogenitor)，它也是一種相當原始的具有增殖能力的細胞，但已失去多向分化能力，只能向一個或幾個血細胞系定向增殖分化，故也稱定向干細胞（committed stem cell)。

1．造血干細胞 造血干細胞起源于人胚（受精后第2周末)的卵黃囊血島；當胚體建立循環(huán)后，造血干細胞經(jīng)血流遷入胚肝。第3～6月gydjdsj.org.cn/job/的胎兒肝是主要的造血器官，含造血干細胞較多，近年應用分離的胎肝造血細胞治療再生障礙性貧血等血液病患者。出生后，造血干細胞主要存在于紅骨髓，約占骨髓有核細胞的0.5％，其次是脾和淋巴結，外周血中也有極少量。關于造血干細胞的形態(tài)結構，至今尚無定論，多數(shù)學者認為類似小淋巴細胞，直徑7～9μm，胞質(zhì)內(nèi)除大量游離核糖體和少量線粒體外，無其他細胞器。

造血干細胞的基本特性是：①有很強潛能，在一定條件下能反復分裂，大量增殖；但在一般生理狀態(tài)下，多數(shù)細胞處于G₀期靜止狀態(tài)。②有多向分化能力，在一些因素的作用下能分化形成不同的祖細胞。③有自我復制能力，即細胞分裂后的子代細胞仍具原有特征，故造血干細胞可終身保持恒定的數(shù)量。

造血干細胞學說是60年代初提出的，此后為大量實驗證實，是血細胞發(fā)生學領域的重大成就。造血干細胞最初是用小鼠脾集落生成實驗證實的。實驗是將小鼠骨髓細胞懸液輸給受致死量射線照射的同系小鼠，使后者重新獲得造血能力而免于死亡。重建造血的原因是脾內(nèi)出現(xiàn)許多小結節(jié)狀造血灶，稱為脾集落（spleen colony)（圖5－10)。脾集落內(nèi)含有紅細胞系、粒細胞系、巨核細胞系或三者混合存在。如將脾集落細胞分離后再輸給另外的致死量射線照射的同系小鼠，仍能發(fā)生多個脾集落，并重建造血。脾集落生成數(shù)與輸入的骨髓細胞數(shù)或脾集落細胞數(shù)成正比關系，表明骨髓中有一類能重建造血的原始血細胞。為確定一個脾集落的細胞是否起源于同一個原始血細胞，又將移植細胞經(jīng)照射后出現(xiàn)畸變?nèi)旧�體，以此作為辨認血細胞發(fā)生來源的標志。將此種帶標志的細胞輸給受照射的小鼠，結果發(fā)現(xiàn)，每個脾集落中的所有細胞均具有這種相同的畸變?nèi)旧�體，表明每個集落的細胞是來自一個原始血細胞。每個脾集落為一個克隆（clone)，稱為脾集落生成單位（colony forming unit,CFU-S)，它代表一個造血干細胞。近年還發(fā)現(xiàn)，造血干細胞中存在不同分化等級的細胞群體，如髓性造血干細胞可分化為紅細胞系、粒細胞巨噬細胞系、巨核細胞系造血祖細胞；淋巴造血干細胞可分化為各種淋巴細胞（彩圖5－11)。

圖5-10 小鼠脾集落實驗

圖5-11 血細胞發(fā)生

人造血干細胞的存在也有一些間接依據(jù)。如慢性粒細胞性白血病患者的紅細胞系、粒細胞系和巨核細胞系均具有Ph′畸變?nèi)旧�體，由此推測這三種細胞來自共同的干細胞；又如人骨髓細胞體外培養(yǎng)，出現(xiàn)混合性細胞集落，也表明造血干細胞的存在。

2．造血祖細胞由造血干細胞分化為幾種不同的造血祖細胞，它們進而再分別分化為形態(tài)可辨認的各種幼稚血細胞（圖5－11)。造血祖細胞的增殖能力有限，它們依靠造血干細胞的增殖來補充。造血祖細胞可用體外培養(yǎng)的細胞集落法測定。在不同的集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF)作用下，可分別出現(xiàn)不同的血細胞集落，目前已確認的造血祖細胞有：①紅細胞系造血祖細胞，必需在紅細胞生成素（erythropoietin,EPO，由腎等產(chǎn)生)作用下才能形成紅細胞集落，又稱紅細胞集落生成單位（CFU-E)。②中性粒細胞－巨噬細胞系造血祖細胞，需在粒細胞生成素（granulopoietin，由巨噬細胞產(chǎn)生)作用下形成該種細胞的集落，又稱粒細胞巨噬細胞系集落生成單位（CFU-GM)。③巨核細胞系造血祖細胞，需在血小板生成素（thrombopoietin)作用下形成巨核細胞集落，又稱巨核細胞系集落生成單位（CFU-M)。其在細胞的造血祖細胞的存在，目前尚無確切實驗結果。

（三)血細胞發(fā)生過程的形態(tài)演變

血細胞的發(fā)生是一連續(xù)發(fā)展過程，各種血細胞的發(fā)育大致可分為三個階段：原始階段、幼稚階段（又分早、中、晚三期)和成熟階段。骨髓涂片檢查，是血液病診斷的重要依據(jù)。

血細胞發(fā)生過程中形態(tài)變化的一般規(guī)律如下：①胞體由大變小，而巨核細胞的發(fā)生則由小變大。②胞核由大變小，紅細胞的核最后消失，粒細胞的核由圓形逐漸變成桿狀乃至分葉，巨核細胞的核由小變大呈分葉狀；核內(nèi)染色質(zhì)由細疏逐漸變粗密，核仁由明顯漸至消失；核的著色由淺變深。③胞質(zhì)的量由少逐漸增多，胞質(zhì)嗜堿性逐漸變?nèi)�，但單核細胞和淋巴細胞仍保持嗜堿性；胞質(zhì)內(nèi)的特殊結構如紅細胞中的血紅蛋白、粒細胞中的特殊顆粒均由無到有，并逐漸增多。④細胞分裂能力從有到無，但淋巴細胞仍有很強的潛在分裂能力。

1．紅細胞發(fā)生 紅細胞發(fā)生歷經(jīng)原紅細胞（Proerythroblast)、早幼紅細胞（或稱嗜堿性成紅細胞,basophilic erthroblast)、中幼紅細胞（或稱多染性成紅細胞，polychromatophilicerythroblast)、晚幼紅細胞（或稱正成紅細胞,normoblast)，后者脫去胞核成為網(wǎng)織紅細胞，最終成為成熟紅細胞。從原紅細胞的發(fā)育至晚幼紅細胞大約需3～4天。巨噬細胞可吞噬晚幼紅細胞脫出的胞核和其他代謝產(chǎn)物，并為紅細胞的發(fā)育提供鐵質(zhì)等營養(yǎng)物。各階段細胞的一般形態(tài)特點見表5－1（圖5－11)

表5－1 紅細胞發(fā)生過程的形態(tài)演變

2．粒細胞發(fā)生 粒細胞發(fā)生歷經(jīng)原粒細胞（myeloblast)、早幼粒細胞（又稱前髓細胞，promyelocyte)、中幼粒細胞（又稱髓細胞，myelocyte)、晚幼粒細胞（又稱后髓細胞，metamyelocyte)進而分化為成熟的桿狀核和分葉核粒細胞。從原粒細胞增殖分化為晚幼粒細胞大約需4～6天。骨髓內(nèi)的桿核粒細胞和分葉核粒細胞的貯存量很大，在骨髓停留4～5天后釋放入血。若骨髓加速釋放，外周血中的粒細胞可驟然增多。各階段細胞的一般形態(tài)特點見表5－2（圖－11)。

3．單核細胞發(fā)生 單核細胞的發(fā)生經(jīng)過原單核細胞（monoblast)和幼單核細胞(promonocyte)變?yōu)閱魏思毎�（圖5-13)。幼單核細胞增殖力很強，約38％的幼單核細胞處于增殖狀態(tài)，單核細胞在骨髓中的貯存量不及粒細胞多，當機體出現(xiàn)炎癥或免疫功能活躍時，幼單核細胞加速分裂增殖，以提供足量的單核細胞。

4．血小板發(fā)生 原巨核細胞（megakaryoblast)經(jīng)幼巨核細胞（promegakaryocyte)發(fā)育為巨核細胞，巨核細胞的胞質(zhì)塊脫落成為血小板（圖5－11)。原巨核細胞分化為幼巨核細胞，體積變大，胞核常呈腎形，胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)細小顆粒。幼巨核細胞的核經(jīng)數(shù)次分裂，但胞體不分裂，形成巨核細胞。巨核細胞呈不規(guī)則形，直徑40～70μm，甚至更大，細胞核分葉狀。胞質(zhì)內(nèi)有許多血小板顆粒，還有許多由滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成的網(wǎng)狀小管，將胞質(zhì)分隔成許多小區(qū)，每個小區(qū)即是一個未來的血小板，內(nèi)含顆粒。并可見到巨核細胞伸出細長的胞質(zhì)突起沿著血竇壁伸入竇腔內(nèi)，其胞質(zhì)未端膨大脫落即成血小板（圖5－12)。每個巨核細胞可生成約2000個血小板。

圖5－12人巨核細胞電鏡像（上圖) ×45000

1.細胞核 2.血小板顆粒 3.滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

（白求恩醫(yī)科大學尹昕、失秀雄教授供圖)

下圖示巨噬細胞胞質(zhì)小塊脫落至血竇內(nèi)

表5－2 粒細胞發(fā)生過程的形態(tài)演變

5．淋巴細胞發(fā)生淋巴細胞的發(fā)生較復雜。淋巴細胞有多種亞群，它們既有發(fā)生育過程，又可因抗原刺激出現(xiàn)小淋巴細胞母細胞化和單株增殖過程，而且還缺乏常規(guī)光鏡下可見的分化標志，故很難從形態(tài)上嚴格劃分淋巴細胞的發(fā)生和分化階段。以往的光鏡形態(tài)觀察，將淋巴細胞的發(fā)生傳統(tǒng)地分為原淋巴細胞、幼淋巴細胞和淋巴細胞三個階段，與近年免疫學研究結果尚無明確的關聯(lián)（詳見免疫系統(tǒng))。