一、腫瘤壞死因子的性質(zhì)及類型
人TNF有兩種分子形式，一種稱為TNFα，另一種稱為TNFβ。TNFα由細菌脂多糖活化的單核－巨噬細胞產(chǎn)生，可引起腫瘤組織出血壞死，也稱惡病質(zhì)素（cachectin)；TNFβ由抗原或絲裂原刺激的淋巴細胞產(chǎn)生，具有腫瘤殺傷及免疫調(diào)節(jié)功能，又稱淋巴毒素（lymphotoxin，LT)。盡管兩型TNF有不同的細胞來源，DNA水平上也僅有28％的核苷酸序列同源，但兩者結(jié)合于相同的膜受體，并且具有非常相似的生物學功能。
人TNFα和β的基因均位于第6號染色體。成熟TNFα的分子量約17kD，而TNFβ略呈異質(zhì)性，為2025kD。TNF受體存在于幾乎所有的有核細胞表面，目前已發(fā)現(xiàn)兩種TNF受體（TNFRⅠ和TNFRⅡ)。TNFRⅡ的親和力比較強，TNFRⅠ的親和力相對弱一些。兩者與TNF結(jié)合后產(chǎn)生的效應有所不同，TNFRⅠ主要增強細胞毒細胞的活性和促進成纖維細胞生長，擊TNFRⅡ主要是增進T細胞增殖。
二、腫瘤壞死因子的生物效應
最初對TNF功能的認識僅限于對腫瘤的特異性殺傷作用，后來發(fā)現(xiàn)TNF也具有免疫調(diào)節(jié)作用，而且參與某些炎癥反應的過程。TNF的生物活性與IL-1十分相似，只是TNF的毒性較大，更易引起血管阻塞，抗腫瘤作用更強。低濃度的TNFα主要在局部發(fā)揮作用，高濃度的TNFα可以進入血流，引起全身性反應。近來的研究表明人和小鼠TNFα和β的基因都與MHC基因緊密連鎖，暗示其可能參與免疫調(diào)節(jié)基因的表達調(diào)控。
1．抗腫瘤及抑瘤作用TNF對多種腫瘤細胞均有殺傷或抑制作用，敏感性因腫瘤細胞類型而異。TNF抗瘤機制尚不完全清楚，可能包括①通過TNF受體介導的直接效應；②誘導組織內(nèi)凝血活性，導致病理性凝血，阻斷進入瘤區(qū)的血流；③誘導腫瘤局部的炎癥反應及血管改變；④介導多種細胞的殺瘤性效應，如自然細胞毒細胞（NC)、殺瘤性單核－巨噬細胞等。
2．抗病毒作用TNF呈劑量依賴性地抑制病毒介導的細胞病變的發(fā)展，對RNA病毒和DNA病毒均有抑制作用。TNF的抗病毒活性與抗瘤活性一樣沒有明顯的種屬特異性，抗病毒的機制不是通過誘導干擾素的間接作用，與TNF的細胞毒性也無直接關(guān)系。除誘導未感染細胞有抗病毒能力之外，TNF也可選擇性殺傷病毒感染的細胞。現(xiàn)還證實，多種病毒、polyⅠ:C等也可刺激TNF的產(chǎn)生。
3．免疫調(diào)節(jié)作用TNF能夠增強T細胞產(chǎn)生以IL-2為主的淋巴因子，提高IL-2R的表達水平，從而促進T細胞的增殖；還能促進B細胞增殖、分化和產(chǎn)生抗體。
此外，TNF能誘導單核－巨噬細胞系統(tǒng)的前體細胞分化，增加其吞噬能力和氧化代謝水平，擴大單核－巨噬細胞對腫瘤的ADCC效應，提高巨噬細胞的抗原遞呈能力；TNF可增加某些細胞的MHCⅠ類分子的表達，協(xié)同IFNγ誘導MHCⅡ類分子的表達；近來還發(fā)現(xiàn)TNF可促進骨髓基質(zhì)細胞和巨噬細胞產(chǎn)生CSF，特別是GM-CSF，可促使骨髓釋放中性粒細胞和巨噬細胞。
4．誘發(fā)炎癥反應TNF有中性粒細胞和單核細胞趨化作用，并使之活化和脫顆粒，釋放炎癥介質(zhì)。TNF作用于血管內(nèi)皮細胞，一方面提高粘附分子的表達水平，促進對中性粒細胞的粘附作用；一方面誘使血管內(nèi)細胞產(chǎn)生其它炎癥介質(zhì)，如PG、IL-6和IL-8等，與白細胞產(chǎn)生的介質(zhì)共同引起局部的炎癥反應；活化的血管內(nèi)皮細胞還可釋放凝血第三因子，啟動凝血過程，引起小血管阻塞，造成局部組織（如腫瘤組織)血液供給中斷和出血壞死，這是TNF得以被發(fā)現(xiàn)的主要特征。細菌內(nèi)毒素休克時發(fā)生的彌漫性血管凝血（DIC)即是由于大量的TNF產(chǎn)生和釋放人血所致。此外，TNF還可誘導肝細胞合成急性期反應蛋白，是IL-1之外又一個急性期反應的強力誘導劑。
5．對結(jié)締組織的作用TNF可刺激成骨細胞內(nèi)的堿性磷酸酶活性，誘導成骨細胞吸收骨質(zhì)、促進軟骨細胞進行軟骨更新，抑制新骨形成。TNF還能刺激成纖維細胞和滑膜細胞的增生，引起關(guān)節(jié)組織的纖維化和增厚。
三、腫瘤壞死因子的應用研究
由于TNF的抗腫瘤作用和多種免疫調(diào)節(jié)功能，TNF療法的臨床研究已在許多國家開展。動物實驗和臨床實驗均表明，TNF對某些腫瘤具有明顯的抑制作用；但是由于副作用較大，為TNF的臨床應用造成困難。TNF的副作用包括發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、全身倦怠、肌肉酸痛等；www.med126.com高劑量時可導致休克、腎功能不全和DIC形成等。建立合理的用藥方案及gydjdsj.org.cn治療措施，可望降低用量，減輕副作用，達到最佳治療效果。
靜脈注射rhTNF可使部分腫瘤縮小，但是副作用大，人體很難耐受。瘤內(nèi)注射可在局部出現(xiàn)壞死，且副作用較輕，對某些腫瘤的治療效果優(yōu)于靜脈注射。已報告的有效病例包括腎癌、胃癌、肝癌等，并使轉(zhuǎn)移性大腸癌腹水減少。鑒于TNF可直接殺傷瘤細胞而有損傷正常細胞，比化療藥物毒性小，rhTNF可望較其他細胞因子更快地大量應用于臨床。
單獨使用TNF用量大，不容易獲得好的效果，患者常因不能耐受其副作用而中止用藥。將其它具有腫瘤抑制作用的細胞因子（如IL-2、IFN等)或某些抗腫瘤藥物與TNF聯(lián)合應用，既可減少各種藥物的用量、降低毒副作用，又可提高療效，不失為腫瘤治療的一種可行方法。此外，由于TNF對肺癌的殺傷能力有明顯的溫度依賴性，在40℃條件下殺瘤活性最強，因此結(jié)合溫熱療法可能有助于降低TNF用量，增加療效。
