| 公開(kāi)(公告)號(hào) | CN1826124A |
| 公開(kāi)(公告)日 | 2006.08.30 |
| 申請(qǐng)(專利)號(hào) | CN200480021110.0 |
| 申請(qǐng)日期 | 2004.07.20 |
| 專利名稱 | 用于治療骨轉(zhuǎn)移瘤、腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤誘導(dǎo)的骨丟失的組織蛋白酶K抑制劑和二膦酸鹽/酯的組合 |
| 主分類號(hào) | A61K31/663(2006.01)I |
| 分類號(hào) | A61K31/663(2006.01)I;A61K31/451(2006.01)I;A61K31/495(2006.01)I;A61K31/505(2006.01)I;A61K31/506(2006.01)I;A61P19/00(2006.01)I;A61P19/10(2006.01)I;A61P35/00(2006.01)I;A61P35/04(2006.01)I |
| 分案原申請(qǐng)?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | 2003.7.21 US 60/488,925 |
| 申請(qǐng)(專利權(quán))人 | 諾瓦提斯公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計(jì))人 | J·齊默爾曼;C·格斯?fàn)? |
| 地址 | 瑞士巴塞爾 |
| 頒證日 | |
| 國(guó)際申請(qǐng) | 2004-07-20 PCT/EP2004/008107 |
| 進(jìn)入國(guó)家日期 | 2006.01.23 |
| 專利代理機(jī)構(gòu) | 北京市中咨律師事務(wù)所 |
| 代理人 | 黃革生;隋曉平 |
| 國(guó)省代碼 | 瑞士;CH |
| 主權(quán)項(xiàng) | 藥物制劑，該藥物制劑包含一種用于同時(shí)、相繼或獨(dú)立應(yīng)用的組合，所說(shuō)的組合是式I的二膦酸鹽/酯、或其生理學(xué)可接受的和可裂解的酯或其鹽或其可藥用的鹽或任何水合物： 其中 X是氫、羥基、氨基、烷�；虮籆1-C4烷基或烷�；〈陌被� R是氫或C1-C4烷基，且 Rx是包含任選地被取代的氨基的側(cè)鏈或包含氮的雜環(huán)(包括包含芳族氮的雜環(huán))；和下述物質(zhì)的組合 a)式V的catK抑制劑或其生理學(xué)可接受的和可裂解的酯或鹽： 其中R1是任選地被取代的(芳基、芳基-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級(jí)烷基)； R2和R3一起表示任選地夾雜有O、S或NR6的低級(jí)亞烷基從而和其與之相連的碳原子一起形成環(huán)，R6是氫、低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基； R4和R5獨(dú)立地是H或任選地被取代的(低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基)、-C(O)OR7或-C(O)NR7R8，其中R7是任選地被取代的(低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基、二環(huán)烷基、二環(huán)烷基或雜環(huán)基)，R8是H或任選地被取代的(低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基、二環(huán)烷基、二環(huán)烷基或雜環(huán)基)；或 R4和R5一起表示任選地夾雜有O、S或NR6的低級(jí)亞烷基，從而和其與之相連的碳原子一起形成環(huán)，R6是氫、低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基；或 R4是H或任選地被取代的低級(jí)烷基，R5是式-X2-(Y1)n-(Ar)p-Q-Z的取代基，其中 Y1是O、S、SO、SO2、N(R6)SO2、N-R6、SO2NR6、CONR6或NR6CO； N是0或1； P是0或1； X2是低級(jí)亞烷基：或者當(dāng)n是0時(shí)，X2還可以是夾雜有O、S、SO、SO2、NR6、SO2NR6、CONR6或NR6CO的C2-C7-亞烷基，R6是氫、低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基； Ar是亞芳基； Z是羥基、酰氧基、羧基、被酯化的羧基、被酰胺化的羧基、氨基磺�；�、(低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基)氨基磺酰基、或(低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基)磺�；被驶�；或Z是四唑基、三唑基或咪唑基； Q是一種直鍵、低級(jí)亞烷基，Y1-低級(jí)亞烷基或夾雜有Y1的C2-C7-亞烷基； X1是-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或-P(O)(OR6)-，R6的定義如上所述； Y是氧或硫； L是任選地被取代的-Het-、-Het-CH2-或-CH2-Het-，Het是選自O(shè)、N或S的雜原子； X是0或1；且 上面定義中的芳基表示碳環(huán)或雜環(huán)芳基；或者 b)另一類式VII的catK抑制劑、或其生理學(xué)可接受的和可裂解的酯或鹽： 其中 R10是H、-R14、-OR14或NR13R14， 其中R13是H、低級(jí)烷基或C3至C10環(huán)烷基，且 R14是低級(jí)烷基或C3至C10環(huán)烷基，且 其中R13和R14獨(dú)立地任選地被鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、CN、NO2、或任選的單-或二-低級(jí)烷基取代的氨基所取代； R11是-CO-NR15R16、-NH-CO-R15、-CH2-NH-C(O)-R15、-CO-R15、-S(O)-R15、-S(O)2-R15、-CH2-CO-R15或-CH2-NR15R16， 其中 R15是芳基、芳基-低級(jí)烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級(jí)烷基， R16是H、芳基、芳基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)-鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級(jí)烷基，或 其中R15和R16與其所連接的氮原子一起形成一種N-雜環(huán)基， 其中N-雜環(huán)基表示具有3至8個(gè)環(huán)原子的任選地進(jìn)一步包含1、2或3個(gè)選自N、NR17、O、S、S(O)或S(O)2的雜原子的通過(guò)其氮原子被連接的包含氮的飽和、部分不飽和或芳族雜環(huán)部分，其中R17是H或任選地被取代的(低級(jí)烷基、羧基、酰基(包括低級(jí)烷基�；缂柞；�、乙�；虮；�、或芳基�；�，例如苯甲�；�)、酰氨基、芳基、S(O)或S(O)2)，其中所說(shuō)的N-雜環(huán)基任選地被稠合于一種二環(huán)結(jié)構(gòu)中，例如與苯或吡啶環(huán)稠合，其中所說(shuō)的N-雜環(huán)基任選地在一種螺環(huán)結(jié)構(gòu)中與一種3至8元環(huán)烷基或雜環(huán)相連接，其中所說(shuō)的雜環(huán)具有3至10個(gè)環(huán)成員并且包含1至3個(gè)選自N、NR16、O、S、S(O)或S(O)2的雜原子，其中R16的定義如上所述)，且 其中雜環(huán)基表示一種具有3至10個(gè)環(huán)成員并包含1至3個(gè)選自N、NR17、O、S、S(O)或S(O)2的雜原子，其中R17的定義如上所述)，且 其中R15和R16獨(dú)立地任選地被一個(gè)或多個(gè)例如1-3個(gè)選自下面基團(tuán)的取代基所取代：鹵素、羥基、氧代、低級(jí)烷氧基、CN或NO2、或者任選地被取代的(任選地被單-或二-低級(jí)烷基取代的氨基、低級(jí)-烷氧基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、N-雜環(huán)基或N-雜環(huán)基-低級(jí)烷基(其中任選的取代基包含1至3個(gè)選自鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-羰基、CN、NO2、N-雜環(huán)基或N-雜環(huán)基-低級(jí)烷基、或任選地被單-或二-低級(jí)烷基取代的氨基的取代基； R12獨(dú)立地是H或任選地被取代的(低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級(jí)烷基)，且 其中R2任選地被鹵素、羥基、氧代、低級(jí)烷氧基、CN、NO2、或任選的單-或二-低級(jí)烷基取代的氨基所取代。 |
| 摘要 | 本發(fā)明涉及包含某些類型的二膦酸鹽/酯和某些類型的組織蛋白酶K抑制劑的藥物制劑，特別是用于預(yù)防和治療骨轉(zhuǎn)移瘤、腫瘤誘導(dǎo)的高鈣血癥、腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤誘導(dǎo)的骨丟失和骨丟失疾病如骨質(zhì)疏松癥或癌癥治療誘導(dǎo)的骨丟失的藥物制劑。 |
| 國(guó)際公布 | 2005-02-17 WO2005/014006 英 |
