靛玉紅

    1.抗腫瘤作用
靛玉紅對動物移植性腫瘤有中等強度的抑制作用。200mg/kg皮下或腹腔注射,每日1次連續(xù)6次,對大鼠W256癌肉瘤的抑制率分別為47%～52%和50%～58%,其腹腔注射的化學指數為2.23;但是,靛玉紅500mg/kg灌胃,抑制率僅為23%～33%,不及注射給藥。灌服靛玉紅可延長腹水型W256大鼠的生存時間43%。靛玉紅500mg/kg灌胃,每日1次,連續(xù)9～10次,對C57-BL系小鼠Lewis肺癌的抑制率為43%左右;對小鼠乳腺癌亦有一定抑制作用,但對小鼠淋巴細胞白血病L7212、P388、L1210等沒有明顯的抑制作用。動物試驗僅觀察到靛玉紅有一定的抑制腫瘤作用。
靛玉紅的抗腫瘤作用原理目前尚不十分明了,據研究較多認為靛玉紅主要通過影響細胞的核酸代謝,直接殺傷癌細胞,但其作用特點可能與常用化療藥物有所區(qū)別。用電子顯微鏡觀察到靛玉紅治療后的慢性粒細胞白血病病人,當外周血白細胞數聚然下降時,患者骨髓中大量幼椎細胞變性、壞死,其方式是以整個細胞核腫脹、染色質解聚、核仁解離,最后核呈均勻一致的顆粒,不能區(qū)分異常染色質和正常染色質,核與胞質進一步腫脹裂解的過程進行,稱為“核溶”現象。但是,這種作用并不發(fā)生于骨髓中的面熟中性粒細胞、紅細胞、淋巴細胞及單核細胞,說明靛玉紅可能具有一定的選擇作用。細胞和細胞核超微結構的改變必然與其核酸代謝密切相關。據體內、體外實驗,用同位素標記前體(3H-TdT、3H-UdR、3H-亮氨酸)分別摻入腫瘤組織的DNA、RNA及蛋白質的研究證明:靛玉紅是以抑制慢粒和急粒病人的白血病細胞、大鼠W256癌肉瘤、小鼠腹水肝癌及艾氏腹水癌細胞的DNA合成代謝為主要特征;以及由此而派生的對RNA合成的輕微抑制;而對蛋白質合成則無明顯的影響。靛玉紅對正常增殖的大鼠再生肝細胞DNA合成也有抑制作用,但其程度較惡性細胞低。因而表明它對癌細胞有一定程度的選擇作用。還有人觀察了靛玉紅治療的慢粒病人骨髓細胞染色體,發(fā)現該染色體PH'陽性率由64%下降到24%,并且有降低姐妹染色單體互換率(SgE)的作用,而沒有致染色體突變的作用,說明靛玉紅對染色體DNA沒有損傷。再通過靛玉紅治療的謾�；颊吣蛑心蛩岷挺�-氨基異丁酸(β-AIB)排泄量的測定,說明靛玉紅不具有直接破壞核酸大分子的作用。實驗觀察表明,四種脫氧核苷三磷酸與靛玉紅預保溫未見抑制作用。酶與該藥預保溫后抑制率比對照組增加近一倍;而酶和DNA-起與預保溫后抑制率則增加兩倍。
提示靛玉紅可能通過形成酶一模板一藥物三元復合物而發(fā)揮最大抑制作用。通過體內及體外實驗,采用靛玉紅一脂質體為劑型,觀察藥物對慢性粒細胞白血病(CML)細胞的作用。熒光偏振度的測定結果表明此藥物分子能降低大白鼠白細胞膜流動性。還測定服藥3d的患者外周白細胞中DNA聚合酶靛玉紅的活性,比治療前降低74±1%。此外,還使用載有靛玉紅的脂質體進行體外實驗,表明靛玉紅可以直接降低細胞膜的流動性以及抑制CML細胞中DNA聚合酰靛玉紅活性。靛玉紅可能誘導CML細胞中脂質組分變化,使Ch/PI比增大,降低膜脂流動性,使膜上蛋白分子的微環(huán)境恢復正常,促進膜酶的活性,載體的運轉以及各種受體的功能。CH水平的增高又影響DNA的合成,因而抑制惡性細胞的生長和增殖。這可能是靛玉紅CML 細胞殺傷的原因之一。
也有人懷疑靛玉紅治療慢粒的作用原理是“殺細胞″,而認為是影響免疫功能,因發(fā)現病人經長期大量服用該藥之后,機體的細胞免疫功能(SK-SD)遲發(fā)超敏反應、E-玫瑰花結試驗、 IC3'-玫瑰花結試驗、巨噬細胞吞噬功能測定等),均能隨病情好轉恢復到正常水平;原來體液免疫功能低下的病人服靛玉紅亦可恢復正常;靛玉紅還可使慢粒病人血液中cAMP的含量隨治療顯效而上升,達緩解時接近正常。但還待進一步研究來闡明。
2.對白細胞的影響
早期文獻報導豚鼠皮下注射靛玉紅油溶液(每只1mg), 12h后觀察到外周血粒細胞下降40%,嗜酸性粒細胞下降70%, 24h后又恢復正常,認為靛玉紅可能具有促腎上腺皮質激素作用。但以測定大鼠腎上腺皮質維生素C含量為指標,沒有觀察到靛玉紅的這一作用。
3.其他作用
靛玉紅選擇性地對增生的表皮細胞有抑制作用。
4.體內過程
3H-靛玉紅灌胃于小鼠后可經消化道緩慢吸收, 10min后血液中可測得放射性,于12min達高峰,尤以膽汁、胃、腸、肝始終保持較高水平,骨髓中亦有分布,并能通過血腦屏障,所有組織的消除均較緩慢,與血液中藥物水平的變化相似。靛玉紅和阿魏酸鈉合用可增加靛玉紅自腸道的吸收。3H-靛玉紅主要自糞便中排出, 24min從糞便中排出輸入量的44%;而尿中僅排出12%。尿和肝的氯護抽出物中,除有少量靛玉紅原形外,大部分為其代謝產物。
小鼠單次灌胃靛玉紅的藥代動力學參數為:吸收半衰期(T1/2Ka)為5.9min;消除半衰期(T1/2Ke)為21.0min;理論峰值到達時間(Tmax)為15.1min;生物利用度為46.5%。
靛玉紅是人和哺乳動物本身色氨酸正常代謝的產物。在病理條件下,例如:炎性腹瀉(sprue)、蛋白質代謝紊亂、腎臟疾病、髓性白血病及其他腫瘤等,尿中靛玉紅排泄升高。