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哮喘是一種兒童時期常見的氣道慢性疾病，涉及多種炎性細胞和炎性遞質(zhì)。一直以來，哮喘被認為主要是以EOS浸潤為主的氣道慢性炎癥，但最近研究發(fā)現(xiàn)PMN同樣具有不可忽視的作用。無論在哮喘急性發(fā)作期和致命性哮喘中，還是在輕度、中度和重度哮喘中，PMN在氣道黏膜中表達均增加。本科先前的研究表明，哮喘時PMN處于激活狀態(tài)，其分泌和黏附功能增加[4]。但PMN能否通過MMP-9參與哮喘的炎癥過程，在國內(nèi)尚未見報道。本研究通過復(fù)制大鼠哮喘模型，檢測MMP-9在PMN上的表達水平及布地奈德對其表達的影響，以及它與血TIMP-1表達的相關(guān)性進行研究，探討PMN參與哮喘炎癥的可能作用機制。本研究發(fā)現(xiàn)，哮喘組BALF中細胞總數(shù)以及EOS、PMN、LYM占細胞總數(shù)的百分比均顯著高于正常對照組，且光鏡下也發(fā)現(xiàn)哮喘組肺組織炎癥較正常對照組顯著加重，表明大鼠哮喘模型得到成功復(fù)制。
哮喘是一種炎癥性疾病，伴隨著細胞外基質(zhì)的降解和膠原的沉積。通過膠原的沉積，引起氣道壁增厚，引起細胞外基質(zhì)的重構(gòu)。MMPs/TIMPs平衡是氣道修復(fù)和重構(gòu)的主要標(biāo)志，與哮喘的氣道炎癥、氣道重構(gòu)和氣道阻塞密切相關(guān)。MMPs主要由結(jié)締組織、粒細胞、單核-巨噬系統(tǒng)分泌，其作用是參與哮喘氣道重構(gòu)，促使氣道壁纖維化、平滑肌增生、氣道高反應(yīng)性等。TIMPs分為TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4[7]，可以抑制所有MMPs的活性形式，TIMP-1是所有TIMPs亞類中活性最強并能特異性抑制MMP-9的活性[5]。本實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三組PMN中均有MMP-9呈陽性表達的細胞，證實了PMN 能分泌MMP-9。而哮喘組顯著性高于正常對照組，提示哮喘組PMN合成MMP-9的功能增加。經(jīng)布地奈德治療后，其表達水平顯著性下降，表明布地奈德可部分抑制PMN合成MMP-9。同時發(fā)現(xiàn)，哮喘組血清TIMP-1的濃度顯著性高于正常對照組，布地奈德治療后其表達水平顯著性下降，提示哮喘時TIMP-1的表達也增加，其表達水平能被布地奈德抑制。MMP-9與TIMP-1呈顯著正相關(guān)，提示兩者在哮喘時均升高，共同參與哮喘的發(fā)病過程。Hauk等[6]發(fā)現(xiàn)，哮喘患者的BALF中MMP-9和TIMP-1蛋白的表達均升高，因此認為在氣道重構(gòu)的早期就出現(xiàn)上述炎癥因子的改變。在有喘鳴發(fā)作的學(xué)齡前兒童BALF中，MMP-9和TIMP-1的表達也升高，且MMP-9/TIMP-1的升高程度與喘鳴持續(xù)發(fā)作有關(guān)[7]。經(jīng)孟魯司特治療8周后，哮喘患者血清MMP-9的水平可顯著性下降，而TIMP-1的水平則沒有顯著性改變[8]。
以上結(jié)果顯示，PMN能合成MMP-9，且在哮喘大鼠中其合成功能增加，PMN可能部分通過MMP-9參與哮喘的發(fā)病，布地奈德減輕哮喘的炎癥可能部分通過抑制PMN的合成功能起作用。
致謝:感謝溫州醫(yī)學(xué)院呼吸科李昌崇教授、動物實驗中心的李安樂和趙惠玲老師及中心實驗室陳小芳老師對本課題的指導(dǎo)和熱心幫助。
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