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基礎(chǔ)醫(yī)學(xué):拉斯克獎(jiǎng)得主Thomas Südhof教授
神經(jīng)突觸是神經(jīng)元信息傳遞的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，當(dāng)神經(jīng)興奮時(shí)，神經(jīng)電活動(dòng)傳遞到突觸前膜，導(dǎo)致細(xì)胞外鈣離子經(jīng)過離子通道擴(kuò)散到細(xì)胞內(nèi)，鈣離子和蛋白synaptotagmin是突觸囊泡釋放的開關(guān)，囊泡釋放涉及到囊泡和細(xì)胞膜的融合，這個(gè)融合過程是神經(jīng)遞質(zhì)釋放的重要過程。今年的拉斯克獎(jiǎng)就是給了研究這個(gè)重要過程分子機(jī)制的工作。
但我們感覺、思考或活動(dòng)的時(shí)候，大腦內(nèi)的神經(jīng)元之間必須進(jìn)行通訊聯(lián)系。神經(jīng)元之間通訊發(fā)生在一個(gè)被稱為突觸的部位，突觸是神經(jīng)元之間的特殊連接結(jié)構(gòu)。通過突觸，神經(jīng)元可以在微秒時(shí)間尺度內(nèi)進(jìn)行信息交換。當(dāng)神經(jīng)元被激活時(shí)，突觸前神經(jīng)釋放化學(xué)遞質(zhì)，遞質(zhì)經(jīng)過突觸間隙擴(kuò)散到突觸后細(xì)胞膜，和細(xì)胞受體結(jié)合并產(chǎn)生作用。Thomas Südhof實(shí)驗(yàn)室研究大腦內(nèi)突觸如何形成，他們的特殊性質(zhì)，如何在此基礎(chǔ)上進(jìn)行信息交換。大量證據(jù)表明，突觸聯(lián)系障礙發(fā)生在早老性癡呆和自閉癥等有重要疾病腦內(nèi)。該實(shí)驗(yàn)室的興趣包括理解導(dǎo)致這些疾病的分子機(jī)制，包括兩個(gè)主要的研究方向。一個(gè)方向是理解突觸形成機(jī)制，因不同聯(lián)系目標(biāo)神經(jīng)元形成特異類型的突觸，并表現(xiàn)出不同的生理學(xué)特性，Südhof實(shí)驗(yàn)室關(guān)注細(xì)胞粘附分子，特別是形成神經(jīng)突觸必須的neurexins和neuroligins。他們希望理解這些分子如何和細(xì)胞內(nèi)外分子相互結(jié)合并形成突觸結(jié)構(gòu)，以及產(chǎn)生相應(yīng)功能。在精神分裂癥和孤獨(dú)者患者發(fā)現(xiàn)neurexins和neuroligins存在突變。提示這些患者存在突觸傳遞障礙。為研究這些分子和這些疾病的關(guān)系，他們使用各類基因修飾模型，觀察這些動(dòng)物的行為學(xué)和電生理學(xué)改變。第二個(gè)方向是理解信息如何在突觸之間快速啟動(dòng)和精確控制的機(jī)制。過去20多年的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)突觸前細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子和一種蛋白synaptotagmin結(jié)合，導(dǎo)致突觸囊泡和細(xì)胞膜融合，神經(jīng)遞質(zhì)釋放。Südhof 實(shí)驗(yàn)室主要希望闡述這一融合過程，或者說鈣離子和synaptotagmin結(jié)合是如何調(diào)節(jié)突觸囊泡融合的過程。也希望了解疾病情況下這一過程發(fā)生異常的原因，以尋找治療這些疾病的手段。
Thomas C. Südhof在德國(guó)馬普研究所生物物理化學(xué)專業(yè)攻讀博士學(xué)位期間，從事神經(jīng)遞質(zhì)釋放機(jī)制的研究。Südhof描述了可釋放腎上腺素、去甲腎上腺素、內(nèi)啡肽的腎上腺髓質(zhì)內(nèi)嗜鉻細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。受到交感神經(jīng)支配，腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞在動(dòng)物面對(duì)威脅時(shí)啟動(dòng)戰(zhàn)斗或逃跑行為醫(yī).學(xué)全.在.線網(wǎng)站gydjdsj.org.cn。
1983年，Südhof教授完成博士論文后到得克薩斯西南醫(yī)學(xué)中心分子遺傳室開始博士后工作，在Joseph L. Goldstein 和MichaelStuart Brown教授的指導(dǎo)下，從事低密度脂蛋白（LDL)受體的克隆，并解釋了該受體的膽固醇轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。肝臟內(nèi)LDL受體非常豐富，特異性結(jié)合血液種的膽固醇和低密度脂蛋白，肝細(xì)胞隨后攝取膽固醇和低密度脂蛋白，發(fā)揮清除血液膽固醇的作用。這一過程是血液膽固醇水平的最重要調(diào)節(jié)方式，高膽固醇血癥患者存在該過程的異常。LDL受體功能也解釋了受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞效應(yīng)，目前已經(jīng)證明是一種普遍細(xì)胞過程。他的兩位導(dǎo)師Goldstein 和 Brown正是因?yàn)檫@一發(fā)現(xiàn)獲得1985年度生理醫(yī)學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)。
完成博士后訓(xùn)練后不久，Thomas Südhof教授在德克薩斯西南醫(yī)學(xué)中心分子擁有了自己的實(shí)驗(yàn)室，開始階段和兩位導(dǎo)師繼續(xù)合作，并幫助確定了LDL基因中負(fù)責(zé)產(chǎn)生甾醇介導(dǎo)終產(chǎn)物的序列，這一序列就是甾醇調(diào)節(jié)序列，直接參與調(diào)節(jié)甾醇生物合成的調(diào)節(jié)。甾醇是一類非常重要的生物分子，如人體內(nèi)的膽固醇和甾體激素。LDL受體和功能甾醇調(diào)節(jié)序列的發(fā)現(xiàn)是導(dǎo)致他汀類藥物發(fā)現(xiàn)的重要前提，2008年他汀類藥物是國(guó)際上最暢銷的藥物。
Thomas Südhof教授獨(dú)立開展研究后的獨(dú)特貢獻(xiàn)是關(guān)于神經(jīng)突觸前膜研究。他開始關(guān)注該領(lǐng)域的時(shí)候，大量神經(jīng)科學(xué)研究圍繞突觸前膜的學(xué)習(xí)記憶功能開展。在德克薩斯西南醫(yī)學(xué)中心21年德工作中，Thomas Südhof教授最大的貢獻(xiàn)是闡述了神經(jīng)遞質(zhì)釋放的分子機(jī)制和突觸前膜的可塑性。他發(fā)現(xiàn)了突觸結(jié)合蛋白（synaptotagmins)，以及這些蛋白在神經(jīng)遞質(zhì)釋放調(diào)節(jié)中的作用。突觸結(jié)合蛋白是存在于突觸囊泡的膜蛋白，作為鈣離子的感受器，可以啟動(dòng)突觸囊泡的融合和神經(jīng)遞質(zhì)釋放。當(dāng)神經(jīng)興奮時(shí)，神經(jīng)末梢周圍細(xì)胞外鈣離子可以擴(kuò)散到細(xì)胞內(nèi)，引起細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度增加，鈣離子和突觸結(jié)合蛋白的游離區(qū)結(jié)合，和其他具有調(diào)節(jié)功能或囊泡融合相關(guān)蛋白如SNARE 復(fù)合體相互作用，促進(jìn)快速或慢速的神經(jīng)遞質(zhì)釋放。
可溶性蛋白R(shí)IMs和Muncs也是Thomas Südhof教授發(fā)現(xiàn)的，這些蛋白是囊泡和細(xì)胞膜融合的輔助分子，對(duì)突觸的可塑性也十分重要。此外，他對(duì)參與囊泡結(jié)合、融合、遞質(zhì)釋放有關(guān)的多種蛋白功能的研究多有貢獻(xiàn)。包括SNARE復(fù)合體的成員、囊泡膜上的小突觸泡蛋白、細(xì)胞膜上的突觸融合蛋白和SNAP-25等。他證明了破傷風(fēng)菌和肉毒桿菌毒素通過選擇性切斷突觸小泡蛋白和SNAP-25抑制囊泡和突觸前膜的融合。
最近Südhof教授主要開展突觸形成和突觸連接維持方面的研究。他發(fā)現(xiàn)突觸前膜的細(xì)胞粘附因子neurexins和突觸后膜的細(xì)胞粘附因子neuroligins可以跨突觸間隙形成蛋白橋結(jié)構(gòu)。neurexins 和neuroligins的多樣性可讓神經(jīng)元之間形成特異的突觸連接。他發(fā)現(xiàn)在遺傳性孤獨(dú)癥患者有可能因?yàn)檫@些蛋白基因的突變。
現(xiàn)在Südhof教授在斯坦福大學(xué)繼續(xù)開展突觸前膜的相關(guān)研究。但neurexins 和neuroligins在形成突觸聯(lián)系中的具體作用機(jī)制、轉(zhuǎn)錄調(diào)控方式等仍沒有闡明。他的眾多研究不僅對(duì)科學(xué)家理解突觸聯(lián)系的過程，而且對(duì)深入理解某些重要疾病如癡呆、精神分裂癥和孤獨(dú)癥的發(fā)病原因有重要幫助。目前他正在和霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所合作開展建立這些基因敲除動(dòng)物模型的研究。
