四、炎癥介質

　　急性炎癥反應中的血管擴張、通透性升高和白細胞滲出的發(fā)生機制，是炎癥發(fā)生機制的重要課題。有些致炎因子可直接損傷內皮，引起血管通透性升高，但許多致炎因子并不直接作用于局部組織，而主要是通過內源性化學因子的作用而導致炎癥，故又稱之為化學介質或炎癥介質（inflammatory mediator)。

　　1.細胞釋放的炎癥介質

　�。�1)血管活性胺：包括組胺和5－羥色胺（5－HT)。組胺主要存在于肥大細胞和嗜堿性粒細胞的顆粒中，也存在于血小板。引起肥大細胞釋放組胺的刺激包括：①創(chuàng)傷或熱等物理因子；②免疫反應，即抗原與結合于肥大細胞表面的IgE相互作用時，可使肥大細胞釋放顆粒；③補體片斷，如過敏毒素（anaphylatoxin)；④中性粒細胞溶酶體陽離子蛋白；⑤某些神經肽。在人類，組胺可使細動脈擴張，細靜脈內皮細胞收縮，導致血管通透性升高。組胺可被組胺酶滅活。組胺還有對嗜酸性粒細胞的趨化作用。

　　5－HT由血小板釋放，膠原和抗原抗體復合物可刺激血小板發(fā)生釋放反應。雖然在大鼠其作用與組胺相似，但在人類炎癥中的作用尚不十分清楚。

　�。�2)花生四烯酸代謝產物：包括前列腺素（PG)和白細胞三烯（leukotriene,LT),均為花生四烯酸（arachidonic acid，AA)的代謝產物。AA是二十碳不飽和脂肪酸，是在炎癥刺激和炎癥介質（如C_5a)的作用下激活磷脂酶產生的，在炎癥中，中性粒細胞的溶酶體是磷脂酶的重要來源。AA經環(huán)加氧酶和脂質加氧酶途徑代謝，生成各種產物（圖5－6)。

圖5－6 炎癥過程中花生四烯酸的代謝

　　總之，炎癥刺激花生四烯酸代謝并釋放其代謝產物，導致發(fā)熱、疼痛、血管擴張、通透性升高及白細胞滲出等炎癥反應。另一方面，抗炎藥物如阿司匹林、消炎痛和炎固醇激素則能抑制花生四烯酸代謝、減輕炎癥反應。

　�。�3)白細胞產物 被致炎因子激活后，中性粒細胞和單核細胞可釋放氧自由基和溶酶體酶，促進炎癥反應和破壞組織，成為炎癥介質。

　　1)活性氧代謝產物：其作用包括三個方面：①損傷血管內皮細胞導致血管通透性增加。②滅活抗蛋白酶（如可滅活α₁抗胰蛋白酶)，導致蛋白酶活性增加，可破壞組織結構成分，如彈力纖維。③損傷紅細胞或其它實質細胞。

　　當然，血清、組織液和靶細胞亦有抗氧化保護機制，故是否引起損傷取決于兩者之間的平衡狀態(tài)。

　　2)中性粒細胞溶酶體成分：因中性粒細胞的死亡、吞噬泡形成過程中的外溢及出胞作用，溶酶體成分可外釋，介導急性炎癥。其中中性粒細胞蛋白酶，如彈力蛋白酶、膠原酶和組織蛋白酶可介導組織損傷。

　　陽離子蛋白質具有如下生物活性：①引起肥大細胞脫顆粒而增加血管通透性；②對單核細胞的趨化作用；③起中性和嗜酸性粒細胞游走抑制因子的作用。

　�。�4)細胞因子：細胞因子（cytokines)主要由激活的淋巴細胞和單核細胞產生，可調節(jié)其他類型細胞的功能，在細胞免疫反應中起重要作用，在介導炎癥反應中亦有重要功能。

　　IL-1和TNF的分泌可被內毒素、免疫復合物、物理性損傷等多種致炎因子刺激，可通過自分泌、旁分泌和全身作用等方式起作用。特別是它們可促進內皮細胞表達粘附分子，增進白細胞與之粘著。也可以引起急性炎癥的發(fā)熱。TNF還能促進中性粒細胞的聚集和激活間質組織釋放蛋白水解酶。IL－8是強有力的中性粒細胞的趨化因子和激活因子（圖5－7)。

圖5－7 IL－1和TNF在炎癥中的主要作用

　　（5)血小板激活因子：血小板激活因子（platelet activating factor,PAF)是另一種磷脂起源的炎癥介質，乃由IgE致敏的嗜堿性粒細胞在結合抗原后產生。除了能激活血小板外，PAF可增加血管的通透性、促進白細胞聚焦和粘著，以及趨化作用。此外還具有影響全身血液動力學的功能。嗜堿性粒細胞、中性粒細胞、單核細胞和內皮細胞均能釋放PAF。PAF一方面可直接作用于靶細胞，還可刺激細胞合成其他炎癥介質，特別是PG和白細胞三烯的合成。

　�。�6)其他炎癥介質：P物質可直接和間接刺激肥大胞脫顆粒而引起血管擴張和通透性增加。內皮細胞、巨噬細胞和其他細胞所產生的一氧化氮可引起血管擴張和具細胞毒性。

　　2．體液中產生的炎癥介質血漿中有三種相互關聯的系統(tǒng)，即激肽、補體和凝血系統(tǒng)；為重要的炎癥介質。

　　（1)激肽系統(tǒng)：激肽系統(tǒng)的激活最終產生緩激肽（bradykinin)，后者可引起細動脈擴張、內皮細胞收縮、細靜脈通透性增加，以及血管以外的平滑肌收縮。緩激肽很快被血漿和組織內的激肽酶滅活，其作用主要局限在血管通透性增加的早期。

　�。�2)補體系統(tǒng)；補體系統(tǒng)由一系列蛋白質組成，補體的激活有兩種途徑—經典和替代途徑。在急性炎癥的復雜環(huán)境中，下列因素可激活補體：①病原微生物的抗原成分與抗體結合通過經典途徑激活補體，而革蘭氏陰性細菌的內毒素則通過替代途徑激活補體。此外，某些細菌所產生的酶也能激活C₃和C₅。②壞死組織釋放的酶能激活C₃和C₅。③激肽、纖維蛋白形成和降解系統(tǒng)的激活及其產物也能激活補體。

　　補體可從以下三個方面影響急性炎癥：①C_3a和C_5a（又稱過敏毒素)增加血管的通透性，引起血管擴張，都是通過引起肥大細胞和單核細胞進一步釋放炎癥介質；C_5a還能激活花生四烯酸代謝的脂質加氧酶途徑，使中性粒細胞和單核細胞進一步釋放炎癥介質；②C_5a引起中性粒細胞粘著于血管內皮細胞,并且是中性粒細胞和單核細胞的趨化因子；③C_3b結合于細菌細胞壁時具有調理素作用，可繒強中性粒細胞和單核細胞的吞噬活性，因為在這些吞噬細胞表面有C_3b的受體。

　　C₃和C₅是最重要的炎癥介質。除了前述的激活途徑外，C₃和C₅還能被存在于炎癥滲出物中的蛋白水解酶激活，包括纖維蛋白溶酶和溶酶體酶。因此而形成中性粒細胞游出的不休止的環(huán)路，即補體對中性粒細胞有趨化作用，中性粒細胞釋放的溶酶體又能激活補體。

　�。�3)凝血系統(tǒng)：Ⅻ因子激活不僅能啟動激肽系統(tǒng)，而且同時還能啟動血液凝固和纖維蛋白溶解兩個系統(tǒng)。凝血酶在使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白的過程中釋放纖維蛋白多肽，后者可使血管通透性升高，又是白細胞的趨化因子。

圖5－8 激肽、凝血、纖維蛋白溶解及補體的相互作用

　　纖維蛋白溶解系統(tǒng)可通過激肽系統(tǒng)引起炎癥的血管變化。由內皮細胞、白細胞和其他組織產生的纖維蛋白溶酶原激活因子，能使纖維蛋白溶酶原轉變成纖維蛋白溶酶，后者通過如下三種反應影響炎癥的進程：①通激活第Ⅻ因子啟動緩激肽的生成過程；②裂解C₃產生C₃片斷；③降解纖維蛋白產生其裂解產物，進而使血管通透性增加。

　　炎癥介質的作用有兩點值得注意。第一，不同介質系統(tǒng)相互之間有著密切的聯系，例如圖5－8所示的補體、激肽及凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的激活和其產物的密切關系，便是例證。這些炎癥介質的作用也是交織在一起的。第二，幾乎所有介質均處于靈敏的調控和平衡體系中。一方面在細胞內處于嚴密隔離狀態(tài)的介質，或在血漿和組織內處于前體狀態(tài)的介質，都必須經過許多步驟才能被激活，在其轉化過程中，限速機制控制著產生介質的生化反應的速度。另一方面，介質一旦被激活和被釋放，將迅速被滅活或破壞。機體就是通過這種調控體系使體內介質處于動態(tài)平衡。

　　主要炎癥介質的的作用小結于表5－1。

表5－1 主要炎癥介質的作用

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