�。ǘ�)自律細(xì)胞的跨膜電位及其形成機(jī)制

　　在沒(méi)有外來(lái)刺激時(shí)，工作細(xì)胞不能產(chǎn)生動(dòng)作電位，在外來(lái)刺激作用下，產(chǎn)生一次動(dòng)作電位，但兩次動(dòng)作電位之間膜電位是穩(wěn)定不變的。而在自律細(xì)胞，當(dāng)動(dòng)作電位3期復(fù)極未期達(dá)到最大值（稱最大復(fù)極電位)之后，4期的膜電位并不穩(wěn)定于這一水平，而是立即開(kāi)始自動(dòng)除極，除極達(dá)閾電位后引起興奮，出現(xiàn)另一個(gè)動(dòng)作電位。這種現(xiàn)象，周而復(fù)始，動(dòng)作電位就不斷地產(chǎn)生。出現(xiàn)于4期的這種自動(dòng)除極過(guò)程，具有隨時(shí)間而遞增的特點(diǎn)，其除極速度遠(yuǎn)較0期除極緩慢；不同類型的自律細(xì)胞4期除極速度參差不一，但同類自律細(xì)胞4期除極速度比較恒定。這種4期自動(dòng)除極（亦稱4期緩慢除極或緩慢舒張期除極)，是自律細(xì)胞產(chǎn)生自動(dòng)節(jié)律性興奮的基礎(chǔ)。

　　根據(jù)細(xì)胞膜除極的跨膜電流的基本規(guī)律可分析自律細(xì)胞4期自動(dòng)除極形成的機(jī)制。不難推測(cè)，自律細(xì)胞由于凈外向電流使膜復(fù)極（3期)達(dá)最大復(fù)極電位后，在4期中又出現(xiàn)一種逐漸增強(qiáng)的凈內(nèi)向電流，從而使膜內(nèi)正電位逐漸增加，膜便逐漸除極。這種進(jìn)行性凈內(nèi)向電流的產(chǎn)生，有以下三種可能的原因：①內(nèi)向電流的逐漸增強(qiáng)；②外向電流的逐漸衰退；③兩者兼有。不同類型的自律細(xì)胞，4期自動(dòng)除極都是由這種進(jìn)行性凈內(nèi)向電流所引起，但構(gòu)成凈內(nèi)向電流的離子流的方向和離子本質(zhì)并不完全相同。

　　1．浦肯野細(xì)胞浦肯野細(xì)胞是一種快反應(yīng)自律細(xì)胞。作為一種快反應(yīng)型細(xì)胞，它的動(dòng)作電位的形態(tài)與心室肌細(xì)胞相似，產(chǎn)生的離子基礎(chǔ)也基本相同。

　　關(guān)于浦肯野細(xì)胞4期自動(dòng)除極形成的機(jī)制，80年代研究資料表明，在浦肯野細(xì)胞，隨著復(fù)極的進(jìn)行，導(dǎo)致膜復(fù)極的外向K⁺電流逐漸衰減，而同時(shí)在膜電位4期可記錄到一種隨時(shí)間推移而逐漸增強(qiáng)的內(nèi)向電流（I_f)（圖4-7)。I_f通道在動(dòng)作電位3期復(fù)極電位達(dá)－60mV左右開(kāi)始被激活開(kāi)放，其激活程度隨著復(fù)極的進(jìn)行、膜內(nèi)負(fù)電性的增加而增加，至－100mV左右就充分激活。因此，內(nèi)向電流表現(xiàn)出時(shí)間依從性增強(qiáng)，膜的除極程度因而也隨時(shí)間而增加，一旦達(dá)到閾電位水平，便又產(chǎn)生另一次動(dòng)作電位，與此同時(shí)，這種內(nèi)向電流在膜除極達(dá)-50mV左右因通道失活而中止。可見(jiàn)，動(dòng)作電位的復(fù)極期膜電位本身是引起這種內(nèi)向電流啟動(dòng)和發(fā)展的因素，內(nèi)向電流的產(chǎn)生和增強(qiáng)導(dǎo)致膜的進(jìn)行性除極，而膜的除極一方面引起另一次動(dòng)作電位，一方面又反過(guò)來(lái)中止這種內(nèi)向電流。這一連串的過(guò)程是自律細(xì)胞“自我”啟動(dòng)、“自我”發(fā)展，又“自我”限制的，由此可以理解為什么自律細(xì)胞能夠自動(dòng)地、不斷地產(chǎn)生節(jié)律性興奮。

　　圖4-7 浦肯野細(xì)胞起搏機(jī)制A；跨膜電位 B：由х閘門控制的Ik衰減以

　　及由у閘門控制的If，兩者在形成起搏電位中的相對(duì)關(guān)系

　　這種4期內(nèi)向電流，通常稱為起搏電流，其主要離子成分為Na⁺ ，但也有K⁺參與。由于使它充分激活的膜電位為-100mV，因而認(rèn)為，構(gòu)成起搏內(nèi)向電流的是一種被膜的超極化激活的非特異性內(nèi)向（主要是是Na⁺)離子流，標(biāo)志符號(hào)為I_f。I_f的通道允許Na⁺通過(guò)，但不同于快Na⁺通道，兩者激活的電壓水平不同；I_f可被銫（Cs)所阻斷，而河豚毒卻不能阻斷它。目前，關(guān)于I_f及其通道的研究資料尚有若干不能充分予以解釋的疑點(diǎn)，對(duì)I_f的進(jìn)一步研究正受到心肌電生理學(xué)者們的高度關(guān)注。

　　2．竇房結(jié)細(xì)胞的跨膜電位及其形成機(jī)制 竇房結(jié)含有豐富的自律細(xì)胞，動(dòng)作電位復(fù)極后出現(xiàn)明顯的4期自動(dòng)除極，但它是一種慢反應(yīng)自律細(xì)胞，其跨膜電位具有許多不同于心室肌快反應(yīng)細(xì)胞和浦肯野快反應(yīng)自律細(xì)胞的特征：①竇房結(jié)細(xì)胞的最大復(fù)極電位（-70mV)和閾電位（-40mV)均高于（電位較正)浦肯野細(xì)胞；②0期除極結(jié)束時(shí)，膜內(nèi)電位為0mV左右，不出現(xiàn)明顯的極化倒轉(zhuǎn)；③其除極幅度（70mV)小于浦肯野細(xì)胞（為120mV),而0期除極時(shí)程（7ms左右)卻又比后者（1-2ms)長(zhǎng)得多。原因是竇房結(jié)細(xì)胞0期除極速度（約10V/s)明顯慢于浦肯野細(xì)胞（200-1000V/s)，因此，動(dòng)作電位升支遠(yuǎn)不如后者那么陡峭；④沒(méi)有明顯的復(fù)極1期和平臺(tái)期；⑤4期自動(dòng)除極速度（約0.1V/s)卻比浦肯野細(xì)胞（約0.02V/s)要快,記錄曲線上竇房結(jié)細(xì)胞4期膜電位變化的斜率大于浦肯野細(xì)胞.圖4-8顯示心室肌快反應(yīng)細(xì)胞與竇房結(jié)細(xì)胞跨膜電位變化的差別。

圖4-8 心室肌（A)與竇房結(jié)（B)細(xì)胞跨膜電位的比較

　　竇房結(jié)細(xì)胞的直徑很小，進(jìn)行電生理研究有一定困難。直到70年代中期，才開(kāi)始在竇房結(jié)小標(biāo)本上采用電壓鉗技術(shù)對(duì)其跨膜離子流進(jìn)行了定量研究，但目前尚未能充分闡明它的跨膜電位，尤其是4期起搏電流的離子基礎(chǔ)。學(xué)者們觀察到，竇房結(jié)細(xì)胞0期除極不受細(xì)胞外Na⁺濃度的影響，對(duì)河豚毒很不敏感；相反，它受細(xì)胞外Ca²⁺濃度的明顯影響，并可被抑制鈣通道的藥物和離子（如異搏定、D-600和Mn²⁺等)所阻斷。據(jù)此可以認(rèn)為，引起竇房結(jié)細(xì)胞動(dòng)作電位0期除極的內(nèi)向電流是由Ca²⁺負(fù)載的。這種內(nèi)向電流被稱為第二內(nèi)向電流；而引起快反應(yīng)細(xì)胞（心室肌、心房肌和浦肯野細(xì)胞)0期除極的快Na⁺內(nèi)流稱為第一內(nèi)向電流。根據(jù)已有的研究資料，可將竇房結(jié)細(xì)胞動(dòng)作電位的形成過(guò)程描述如下：當(dāng)膜電位由最大復(fù)極電位自動(dòng)除極達(dá)閾電位水平時(shí)，激活膜上鈣通道，引起Ca²⁺內(nèi)向流（Ica)，導(dǎo)致0期除極；隨后，鈣通道逐漸失活，Ca²⁺內(nèi)流相應(yīng)減少；另一方面，在復(fù)極初期，有一種K⁺通道被激活，出現(xiàn)K⁺外向流（I_k)。Ca²⁺內(nèi)流的逐漸減少和K⁺外流的逐漸增加，膜便逐漸復(fù)極。由“慢”通道所控制、由Ca²⁺內(nèi)流所引起的緩慢0期除極，是竇房結(jié)細(xì)胞動(dòng)作電位的主要特征，因此，相應(yīng)稱為慢反應(yīng)細(xì)胞和慢反應(yīng)電位，以區(qū)別于前述心室肌等快反應(yīng)細(xì)胞和快反應(yīng)電位。

　　竇房結(jié)細(xì)胞的4期自動(dòng)除極也由隨時(shí)間而增長(zhǎng)的凈內(nèi)向電流所引起，但其構(gòu)成成分比較復(fù)雜，是幾種跨膜離子流的混合。目前已知，在竇房結(jié)細(xì)胞4期可以記錄到三種膜電流，包括一種外電流和兩種內(nèi)向電流，不過(guò)它們?cè)诟]房結(jié)細(xì)胞起搏活動(dòng)中所起作用的大小以及起作用的時(shí)間有所不同。

　�。�1)I_k通道的激活和逐漸增強(qiáng)所造成的K⁺外向流，是導(dǎo)致竇房結(jié)細(xì)胞復(fù)極的原因。I_k通道在膜復(fù)極達(dá)-40mV時(shí)便開(kāi)始逐漸失活，K⁺外流因此漸漸減少，導(dǎo)致膜內(nèi)正電荷逐漸增加而形成4期除極。目前認(rèn)為，由于I_k通道的時(shí)間依從性逐漸失活所造成的K+外流進(jìn)行性衰減，是竇房結(jié)細(xì)胞4期自動(dòng)除極的最重要的離子基礎(chǔ)（圖4-9)；

圖4-9 竇房結(jié)動(dòng)作電位和起搏電位的離子機(jī)制

A．跨膜電位 B.越膜電位C. 胞漿Ca²⁺濃度表示動(dòng)作電位升支由I_ca,

f構(gòu)成，起搏電位 由I_k和I_f及I_na/_Ca構(gòu)成

　　(2)I_f：I_f是一種進(jìn)行性增強(qiáng)的內(nèi)向離子（主要為Na+)流，在浦肯野細(xì)胞起搏活動(dòng)中，I_f起著極重要的作用，而Ik衰減的作用很小。與此恰相反，竇房結(jié)細(xì)胞4期雖也可記錄到If ，但它對(duì)起搏活動(dòng)所起的作用不如Ik衰減。實(shí)驗(yàn)證明，用Cs2+選擇性阻斷If后，竇房結(jié)自發(fā)放頻率僅輕度減少；對(duì)家兔竇房結(jié)細(xì)胞4期凈內(nèi)向電流的總幅值而言，I_k衰減與If兩者所起作用的比例為6：1。

　　I_f通道的最大激活電位為-100mV左右，而正常情況下竇房結(jié)細(xì)胞的最大復(fù)極電位為-70mV，在這種電位水平下，I_f通道的激活十分緩慢，這可能是I_f在竇房結(jié)4期除極過(guò)程中所起作用不大的原因。若竇房結(jié)細(xì)胞發(fā)生超級(jí)化時(shí)，I_f則可能成為起搏電流中的主要成分。

　�。�3)此外，竇房結(jié)細(xì)胞4期中還存在一種非特異性的緩慢內(nèi)向電流，在膜除極達(dá)-60mV時(shí)被激活，可見(jiàn)，它在自動(dòng)除極過(guò)程的后1/3期間才起作用。這種緩慢內(nèi)向電流可能是生電性Na⁺-Ca²⁺交換的結(jié)果（Na⁺-Ca²⁺交換時(shí)，心肌細(xì)胞排出一個(gè)Ca²⁺，攝入3個(gè)Na⁺，出/入細(xì)胞正電荷之比為2：3，形成內(nèi)向電流)。

　　心肌細(xì)胞的類型 除了按照功能和電生理特性將心肌細(xì)胞分為工作細(xì)胞和自律細(xì)胞之外，還可以根據(jù)其生物活動(dòng)的特征，特別是動(dòng)作電位0期除極的速度，將心肌細(xì)胞分為快反應(yīng)細(xì)胞和慢反應(yīng)細(xì)胞，其動(dòng)作電位相應(yīng)稱為快反應(yīng)電位和慢反應(yīng)電位；然后再結(jié)合其自律性，可將心肌細(xì)胞分為以下四種類型：

　　快反應(yīng)非自律細(xì)胞：包括心房肌細(xì)胞和心室肌細(xì)胞；

　　快反應(yīng)自律細(xì)胞：浦肯野自律細(xì)胞；

　　慢反應(yīng)自律細(xì)胞：竇房結(jié)自律細(xì)胞，以及房結(jié)區(qū)和結(jié)希區(qū)的自律細(xì)胞；

　　慢反應(yīng)非自律細(xì)胞：結(jié)區(qū)細(xì)胞。

　　心肌細(xì)胞的跨膜離子流 由多種離子通過(guò)細(xì)胞膜上的特異性或非特異性離子通道以及經(jīng)離子交換轉(zhuǎn)運(yùn)形成的跨膜離子運(yùn)動(dòng)，是心肌細(xì)胞跨膜電位形成的基礎(chǔ)。心肌細(xì)胞跨膜離子流的種類眾多，性質(zhì)很復(fù)雜，近年又取得許多進(jìn)展。由于在實(shí)驗(yàn)研究中對(duì)這些離子通道的命名和認(rèn)識(shí)比較混亂，甚至前后矛盾，故將目前比較肯定的主要幾種離子流和通道的名稱、存在的部位和作用歸納介紹如下：

　　1．內(nèi)向離子流

　�。�1)I_Na：稱為快速Na⁺流，存在于快反應(yīng)細(xì)胞，是引起快反應(yīng)細(xì)胞0期除極的內(nèi)向電流（稱第一內(nèi)向電流)的離子基礎(chǔ)。

　�。�2)I_si：稱為緩慢內(nèi)向電流，也稱第二內(nèi)向電流，過(guò)去認(rèn)為它是一種由慢通道控制的緩慢Ca²⁺流，故標(biāo)志為I_Ca，其功能是構(gòu)成快反應(yīng)細(xì)胞的平臺(tái)期和慢反應(yīng)細(xì)胞的除極期。新近的研究結(jié)果在很大程度上修正了對(duì)I^ca的認(rèn)識(shí)。目前認(rèn)為，第二內(nèi)向電流并不是單一的Ca²⁺流，而是由特性各異的三個(gè)組分所構(gòu)成；第一組分稱Ica.f，二、三組分別稱Is_1.2和Ica.s。其中①Ica.f是一種快速Ca²⁺ 流，其通道激活和失活的速度遠(yuǎn)比已往所認(rèn)為的要快得多。它融合于快反應(yīng)細(xì)胞Na⁺內(nèi)流的最后部分，共同形成動(dòng)作電位升支的上段，而對(duì)平臺(tái)期的作用很小。它是慢反應(yīng)細(xì)胞除極的離子基礎(chǔ)。對(duì)工作細(xì)胞而言，肌漿網(wǎng)Ca²⁺再生性釋放帥細(xì)胞外Ca²⁺進(jìn)入胞漿觸發(fā)的，既然Ica.f的激活十分迅速，那么Ca²⁺釋放的觸發(fā)有及興奮－收縮耦聯(lián)的啟動(dòng)速度都比以往認(rèn)為的要快得多；②第三組分Ica.s，是一種較Ica.f微弱而緩慢的Ca²⁺流，主要作用是維持快反應(yīng)細(xì)胞平臺(tái)期；③Is_1.2稱第二內(nèi)向電流第二組分，其離子本質(zhì)不甚清楚，可能是Na⁺-Ca²⁺交換的生電電流，故也稱為I_Na._Ca，在平臺(tái)期起作用；慢反應(yīng)自律細(xì)胞４期自動(dòng)除極晚期也有它的作用。

　　(3)I_f：超極化激活的非特異性內(nèi)向離子流，主要由Na⁺攜帶，存在于自律細(xì)胞4期。I_f是決定浦肯野快反應(yīng)自律起搏活動(dòng)的主要負(fù)離子流，而在竇房結(jié)慢反應(yīng)自律細(xì)胞起搏活動(dòng)中，其作用不如I_k衰減。

　　2．外向離子流

　�。�1)I_kl：存在于快反應(yīng)細(xì)胞，是決定快反應(yīng)工作細(xì)胞靜息電位的離子流，并在復(fù)極2期和3期起復(fù)極作用；

　�。�2)I_k：這種外向電流主要由K⁺攜帶，但也有Na²⁺參加，不是單純的K⁺流，故又稱I_x，在快反應(yīng)細(xì)胞復(fù)極3期起重要作用，故又稱為復(fù)極電流，因而也決定著浦肯野細(xì)胞的最大復(fù)極電位；I_x也存在于慢反應(yīng)自律細(xì)胞，促使膜復(fù)極，4期內(nèi)呈進(jìn)行性衰減，是形成4期除極的主要離子基礎(chǔ)；

　　（3)I_to：是快反應(yīng)細(xì)胞1期復(fù)極的離子流，離子成分主要為K⁺，也有Na⁺參與。

　　3．化學(xué)門控離子通道 近年相繼證實(shí)，在心肌細(xì)胞膜上，除了電壓門控通道外，還存在化學(xué)門控離子通道；它們的作用并不在于維持和產(chǎn)生正�？缒る娢唬o息電位和動(dòng)作電位)，但對(duì)于心肌細(xì)胞活動(dòng)的調(diào)節(jié)以及異常電活動(dòng)的電生產(chǎn)有著特別重要的意義。重要的化學(xué)門控離子通道有以下三種；

　�。�1)乙酰膽堿控制的K⁺通道（I_k-ACh)：早年曾認(rèn)為ACh激活的是I_kl，近年發(fā)現(xiàn)是通過(guò)G蛋白激活開(kāi)放了另一種與在生物物理學(xué)特性和生理學(xué)特性上均不相同的K⁺通道。

　�。�2)ATP依從性K⁺通道（I_k-ATP)：ATP的作用并不是分解供能激活此通道，而是維持此通道在正常情況下處于關(guān)閉狀態(tài)。當(dāng)心肌細(xì)胞內(nèi)ATP降到臨界水平以下時(shí)（如心肌缺血時(shí))，此種特殊的K⁺通道開(kāi)放。大量K⁺外漏以致缺血心肌細(xì)胞局部高鉀而引起除極，誘發(fā)心律失常。硫脲類藥物可阻斷此通道。

　�。�3)I_Na–k—Ca²⁺通道：是細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺增高時(shí)激活的一種非特異性正離子通道，載流離子是Na⁺和K⁺，形成一過(guò)性內(nèi)向離子流（I_ti)。實(shí)驗(yàn)表明，在某些情況下，浦肯野細(xì)胞在動(dòng)作電位復(fù)極后可產(chǎn)生一種除極電位（延遲后除極電位)，當(dāng)它達(dá)閾電位時(shí)就可以誘發(fā)另一個(gè)新的動(dòng)作電位，形成異位搏動(dòng)。I_ti就是延遲后除極電位的離子基礎(chǔ)。洋地黃中毒，細(xì)胞外低K⁺或低Na⁺，以及咖啡因、兒茶酚胺等可引起細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺超負(fù)荷的因素，均可誘發(fā)或加強(qiáng)I_ti和延遲后除極電位。

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