自身免疫性疾病(免疫病理,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,SLE,硬皮病)

　　二、自身免疫性疾病的類型和舉例

　　自身免疫性疾病可分為二大類：

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　　組織器官的病理損害和功能障礙僅限于抗體或致敏淋巴細胞所針對的某一器官。主要有慢性淋巴性甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進、胰島素依賴型糖尿病、重癥肌無力、慢性潰瘍性結腸炎、惡性貧血伴慢性萎縮性胃炎、肺出血腎炎綜合征（goodpasture syndrome）、尋常天皰瘡、類天皰瘡、原發(fā)性膽汁性肝硬變、多發(fā)性腦脊髓硬化癥、急性特發(fā)性多神經炎等，其中常見者將分別于各系統(tǒng)疾病中敘述。

　�。ǘ�）系統(tǒng)性自身免疫病

　　由于抗原抗體復合物廣泛沉積于血管壁等原因導致全身多器官損害，稱系統(tǒng)性自身疫病。習慣上又稱之為膠原病或結締組織病，這是由于免疫損傷導致血管壁及間質的纖維素樣壞死性炎及隨后產生多器官的膠原纖維增生所致。事實上無論從超微結構及生化代謝看，膠原纖維大多并無原發(fā)性改變，以下簡述幾種常見的系統(tǒng)性自身免疫病。

　　1．系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）　是一種比較常見的系統(tǒng)性自身免疫病，具有以抗核抗體為主的多種自身抗體和廣泛的小動脈病變及多系統(tǒng)的受累。臨床表現(xiàn)主要有發(fā)熱，皮損（如面部蝶形紅斑）及關節(jié)、腎、肝、心漿膜等損害，以及全血細胞的減少。多見于年輕婦女，男女比為1：6～9，病程遷延反復，預后差。

　　病因與發(fā)病機制 本病的病因和發(fā)病機制不明，目前的研究主要集中在以下三個方面。

　�。�1）免疫因素：患者體內有多種自身抗體形成，提示B細胞活動亢進是本病的發(fā)病基礎。周圍血中B細胞體外培養(yǎng)實驗結果發(fā)現(xiàn)其增殖能力較正常強8～10倍。

　�。�2）遺傳因素：遺傳因素與本病的關系表現(xiàn)為：①在純合子雙胎中有很高（69％）的一致性，②SLE患者家屬成員中發(fā)病的可能性明顯增加，③北美白人中SLe 與HLA DR₂、DR₃有關。這可能是由于位于HLA D區(qū)的免疫反應基因（Ir）對抗原（包括自身抗原）所激發(fā)的免疫反應的程度有調節(jié)作用的緣故。

　　（3）其他：非遺傳因素在啟動自身免疫反應中亦起著一定的作用。這些因素包括：①藥物：鹽酸肼苯噠嗪（hydralazine）、普魯卡因酰胺（procainamide）等可引起SLE樣反應。但停藥后常可自愈；②病毒：在實驗動物NZB和NZB/WF₁小鼠中的自發(fā)性SLE樣病中發(fā)現(xiàn)C型病毒感染，在腎小球中可檢出病毒抗原－抗體復合物。但在SLE病中病毒因素尚未能充分得到證實；③性激素對SLE的發(fā)生有重要影響，其中雄激素似有保護作用，而雌激素則似有助長作用，故患者以女性為多，特別多發(fā)生在生育年齡，病情在月經和妊娠期加重。

　　自身抗體及組織損害機制本病患者體內有多種自身抗體，95％以上病人抗核抗體陽性，可出現(xiàn)抗DNA（雙股、單股）、抗組蛋白、抗RNA－非組蛋白、抗核糖核蛋白（主要為Smith抗原）、抗粒細胞、抗血小板、抗平滑肌等抗體，其中抗雙股DNA和抗Smith抗原具相對特異性，陽性率分別為60％和30％，而在其他結締組織病的陽性率，均低于5％。

　　抗核抗體并無細胞毒性，但能攻擊變性或胞膜受損的粒細胞,一旦它與細胞核接觸，即可使胞核腫脹，呈均質狀一片，并被擠出胞體，形成狼瘡（LE）小體，LE小體對中性粒細胞、巨噬細胞有趨化性（圖4－8），在補體存在時可促進細胞的吞噬作用。吞噬了LE小體的細胞為狼瘡細胞（圖4－9）。在組織中，LE小體呈圓或橢圓形，HE染色時蘇木素著色而藍染，故又稱蘇木素小體，主要見於腎小球或腎間質。一般僅在20％的患者可檢見蘇木素小體，為診斷SLE的特征性依據。

　　SLE的組織損害與自身抗體的存在有關，多數(shù)內臟病變是免疫復合物所介導（Ⅲ型變態(tài)反應），其中主要為DNA－抗DNA復合物所致的血管和腎小球病變，其次為特異性抗紅細胞、粒細胞、血小板自身抗體經Ⅱ型變態(tài)反應導致相應血細胞的損害和溶解，引起全貧血。

　　病變急性壞死性小動脈、細動脈炎是本病的基礎病變，幾乎存在于所有患者并累及全身各器官�；顒悠诓∽円岳w維素樣壞死為主。慢性期血管壁纖維化明顯，管腔狹窄，血管周圍有淋巴細胞浸潤伴水腫及基質增加。有時血管外膜纖維母細胞增生明顯，膠原纖維增多，形成洋蔥皮樣結構，以脾中央動脈的變化最為突出。應用免疫組織化學方法可證實受累的血管壁中有免疫球蛋白、補體、纖維蛋白、DNA等存在，提示有抗原－抗體復合物機制的參與。

　�。�1）腎：腎功能衰竭是SLE的主要死亡原因。SLE病人幾乎均有不同程度的腎損害，約60％病便以狼瘡性腎炎為主要表現(xiàn).常見的類型有系膜增生型（10％～15％）、局灶增生型（10％～15％）、彌漫增生型（40％～50％）和膜型（10％～20％）。各型狼瘡性腎炎的病變，類同于相應的原發(fā)性腎小球腎炎，各型病變間常有交叉，因此腎小球的病變呈多樣性，晚期可出現(xiàn)典型的硬化性腎炎的表現(xiàn)。腎炎病變的發(fā)生主要基于腎小球中免疫復合物的沉積，可位于系膜區(qū)、內皮下和上皮下。其中彌漫增生型狼瘡性腎炎中內皮下大量免疫復合物的沉積，是SLE急性期的特征性病變。在彌漫增生型及膜型病例中，約半數(shù)病例在間質及腎小管基膜上亦有免疫復合物沉積，因此腎小球病變和間質的炎癥反應在狼瘡性腎炎中十分明顯（圖4－10）。蘇木素小體的出現(xiàn)有明確的診斷意義。

圖4－8 紅斑性狼瘡花形細胞簇

游離的LE小體被多個粒細胞包圍，形成花形細胞族（采自 Dubois）

圖4－9 狼瘡細胞

胞漿內吞噬了兩個LE小體，胞核被擠在一邊

圖4－10 狼瘡性腎小球腎炎

腎小球毛細血管叢節(jié)段性纖維素樣壞死，伴系膜細胞增生；間質炎細胞浸潤

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