自身免疫性疾病(免疫病理,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,SLE,硬皮病)

　　二、自身免疫性疾病的類型和舉例

　　自身免疫性疾病可分為二大類：

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　　組織器官的病理損害和功能障礙僅限于抗體或致敏淋巴細(xì)胞所針對(duì)的某一器官。主要有慢性淋巴性甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)、胰島素依賴型糖尿病、重癥肌無力、慢性潰瘍性結(jié)腸炎、惡性貧血伴慢性萎縮性胃炎、肺出血腎炎綜合征（goodpasture syndrome）、尋常天皰瘡、類天皰瘡、原發(fā)性膽汁性肝硬變、多發(fā)性腦脊髓硬化癥、急性特發(fā)性多神經(jīng)炎等，其中常見者將分別于各系統(tǒng)疾病中敘述。

　�。ǘ�）系統(tǒng)性自身免疫病

　　由于抗原抗體復(fù)合物廣泛沉積于血管壁等原因?qū)е氯�身多器官損害，稱系統(tǒng)性自身疫病。習(xí)慣上又稱之為膠原病或結(jié)締組織病，這是由于免疫損傷導(dǎo)致血管壁及間質(zhì)的纖維素樣壞死性炎及隨后產(chǎn)生多器官的膠原纖維增生所致。事實(shí)上無論從超微結(jié)構(gòu)及生化代謝看，膠原纖維大多并無原發(fā)性改變，以下簡述幾種常見的系統(tǒng)性自身免疫病。

　　1．系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）　是一種比較常見的系統(tǒng)性自身免疫病，具有以抗核抗體為主的多種自身抗體和廣泛的小動(dòng)脈病變及多系統(tǒng)的受累。臨床表現(xiàn)主要有發(fā)熱，皮損（如面部蝶形紅斑）及關(guān)節(jié)、腎、肝、心漿膜等損害，以及全血細(xì)胞的減少。多見于年輕婦女，男女比為1：6～9，病程遷延反復(fù)，預(yù)后差。

　　病因與發(fā)病機(jī)制 本病的病因和發(fā)病機(jī)制不明，目前的研究主要集中在以下三個(gè)方面。

　　（1）免疫因素：患者體內(nèi)有多種自身抗體形成，提示B細(xì)胞活動(dòng)亢進(jìn)是本病的發(fā)病基礎(chǔ)。周圍血中B細(xì)胞體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)其增殖能力較正常強(qiáng)8～10倍。

　�。�2）遺傳因素：遺傳因素與本病的關(guān)系表現(xiàn)為：①在純合子雙胎中有很高（69％）的一致性，②SLE患者家屬成員中發(fā)病的可能性明顯增加，③北美白人中SLe 與HLA DR₂、DR₃有關(guān)。這可能是由于位于HLA D區(qū)的免疫反應(yīng)基因（Ir）對(duì)抗原（包括自身抗原）所激發(fā)的免疫反應(yīng)的程度有調(diào)節(jié)作用的緣故。

　�。�3）其他：非遺傳因素在啟動(dòng)自身免疫反應(yīng)中亦起著一定的作用。這些因素包括：①藥物：鹽酸肼苯噠嗪（hydralazine）、普魯卡因酰胺（procainamide）等可引起SLE樣反應(yīng)。但停藥后�？勺杂�；②病毒：在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物NZB和NZB/WF₁小鼠中的自發(fā)性SLE樣病中發(fā)現(xiàn)C型病毒感染，在腎小球中可檢出病毒抗原－抗體復(fù)合物。但在SLE病中病毒因素尚未能充分得到證實(shí)；③性激素對(duì)SLE的發(fā)生有重要影響，其中雄激素似有保護(hù)作用，而雌激素則似有助長作用，故患者以女性為多，特別多發(fā)生在生育年齡，病情在月經(jīng)和妊娠期加重。

　　自身抗體及組織損害機(jī)制本病患者體內(nèi)有多種自身抗體，95％以上病人抗核抗體陽性，可出現(xiàn)抗DNA（雙股、單股）、抗組蛋白、抗RNA－非組蛋白、抗核糖核蛋白（主要為Smith抗原）、抗粒細(xì)胞、抗血小板、抗平滑肌等抗體，其中抗雙股DNA和抗Smith抗原具相對(duì)特異性，陽性率分別為60％和30％，而在其他結(jié)締組織病的陽性率，均低于5％。

　　抗核抗體并無細(xì)胞毒性，但能攻擊變性或胞膜受損的粒細(xì)胞,一旦它與細(xì)胞核接觸，即可使胞核腫脹，呈均質(zhì)狀一片，并被擠出胞體，形成狼瘡（LE）小體，LE小體對(duì)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞有趨化性（圖4－8），在補(bǔ)體存在時(shí)可促進(jìn)細(xì)胞的吞噬作用。吞噬了LE小體的細(xì)胞為狼瘡細(xì)胞（圖4－9）。在組織中，LE小體呈圓或橢圓形，HE染色時(shí)蘇木素著色而藍(lán)染，故又稱蘇木素小體，主要見於腎小球或腎間質(zhì)。一般僅在20％的患者可檢見蘇木素小體，為診斷SLE的特征性依據(jù)。

　　SLE的組織損害與自身抗體的存在有關(guān)，多數(shù)內(nèi)臟病變是免疫復(fù)合物所介導(dǎo)（Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)），其中主要為DNA－抗DNA復(fù)合物所致的血管和腎小球病變，其次為特異性抗紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板自身抗體經(jīng)Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)導(dǎo)致相應(yīng)血細(xì)胞的損害和溶解，引起全貧血。

　　病變急性壞死性小動(dòng)脈、細(xì)動(dòng)脈炎是本病的基礎(chǔ)病變，幾乎存在于所有患者并累及全身各器官�；顒�(dòng)期病變以纖維素樣壞死為主。慢性期血管壁纖維化明顯，管腔狹窄，血管周圍有淋巴細(xì)胞浸潤伴水腫及基質(zhì)增加。有時(shí)血管外膜纖維母細(xì)胞增生明顯，膠原纖維增多，形成洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)，以脾中央動(dòng)脈的變化最為突出。應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法可證實(shí)受累的血管壁中有免疫球蛋白、補(bǔ)體、纖維蛋白、DNA等存在，提示有抗原－抗體復(fù)合物機(jī)制的參與。

　�。�1）腎：腎功能衰竭是SLE的主要死亡原因。SLE病人幾乎均有不同程度的腎損害，約60％病便以狼瘡性腎炎為主要表現(xiàn).常見的類型有系膜增生型（10％～15％）、局灶增生型（10％～15％）、彌漫增生型（40％～50％）和膜型（10％～20％）。各型狼瘡性腎炎的病變，類同于相應(yīng)的原發(fā)性腎小球腎炎，各型病變間常有交叉，因此腎小球的病變呈多樣性，晚期可出現(xiàn)典型的硬化性腎炎的表現(xiàn)。腎炎病變的發(fā)生主要基于腎小球中免疫復(fù)合物的沉積，可位于系膜區(qū)、內(nèi)皮下和上皮下。其中彌漫增生型狼瘡性腎炎中內(nèi)皮下大量免疫復(fù)合物的沉積，是SLE急性期的特征性病變。在彌漫增生型及膜型病例中，約半數(shù)病例在間質(zhì)及腎小管基膜上亦有免疫復(fù)合物沉積，因此腎小球病變和間質(zhì)的炎癥反應(yīng)在狼瘡性腎炎中十分明顯（圖4－10）。蘇木素小體的出現(xiàn)有明確的診斷意義。

圖4－8 紅斑性狼瘡花形細(xì)胞簇

游離的LE小體被多個(gè)粒細(xì)胞包圍，形成花形細(xì)胞族（采自 Dubois）

圖4－9 狼瘡細(xì)胞

胞漿內(nèi)吞噬了兩個(gè)LE小體，胞核被擠在一邊

圖4－10 狼瘡性腎小球腎炎

腎小球毛細(xì)血管叢節(jié)段性纖維素樣壞死，伴系膜細(xì)胞增生；間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤

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