腫瘤的生長(zhǎng)與擴(kuò)散(腫瘤,生長(zhǎng),擴(kuò)散,腫瘤生長(zhǎng),生物學(xué))

　3．腫瘤的擴(kuò)散 具有浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的惡性腫瘤，不僅可以在原發(fā)部位繼續(xù)生長(zhǎng)、蔓延（直接蔓延）而且還可以通過(guò)多種途徑擴(kuò)散至身體其他部位（轉(zhuǎn)移）。

　　（1）直接蔓延：隨著腫瘤的不斷長(zhǎng)大，瘤細(xì)胞常常連續(xù)不斷地沿著組織間隙、淋巴管、血管或神經(jīng)束衣侵入并破壞鄰近正常器官或組織，并繼續(xù)生長(zhǎng)，稱為直接蔓延。例如晚期子宮頸癌可蔓延至直腸和膀胱；晚期乳腺癌可穿過(guò)胸肌和胸腔甚至達(dá)肺。

　�。�2）轉(zhuǎn)移（metastasis）：瘤細(xì)胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔，被帶到他處而繼續(xù)生長(zhǎng)，形成與原發(fā)瘤同樣類型的腫瘤，這個(gè)過(guò)程稱為轉(zhuǎn)移。所形成的腫瘤稱為轉(zhuǎn)移瘤或繼發(fā)瘤。良性腫瘤不轉(zhuǎn)移，只有惡性腫瘤才可能發(fā)生轉(zhuǎn)移。常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑有以下幾種：

　　1）淋巴道轉(zhuǎn)移：瘤細(xì)胞侵入淋巴管（圖7－5）后，隨淋巴流首先到達(dá)局部淋巴結(jié)。例如乳腺外上象限發(fā)生的乳腺癌首先到達(dá)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)；肺癌首先到達(dá)肺門(mén)淋巴結(jié)。瘤細(xì)胞到達(dá)局部淋巴結(jié)后，先聚集于邊緣竇，以后生長(zhǎng)繁殖而累及整個(gè)淋巴結(jié)（圖7－6），使淋巴結(jié)腫大，質(zhì)地變硬，切面常呈灰白色。有時(shí)有轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)由于瘤組織侵出被膜而互相融合成團(tuán)塊。局部淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移后，可繼續(xù)轉(zhuǎn)移至下一站的其他淋巴結(jié)，最后可經(jīng)胸導(dǎo)管進(jìn)入血流再繼發(fā)血道轉(zhuǎn)移。

圖7－5 腫瘤的淋巴道轉(zhuǎn)移

肺內(nèi)血管周圍淋巴管擴(kuò)張，充滿瘤細(xì)胞團(tuán)（瘤細(xì)胞栓子）

圖7－6癌的淋巴道轉(zhuǎn)移模式圖

—→淋巴流向　……→癌細(xì)胞流向

　　2）血道轉(zhuǎn)移：瘤細(xì)胞侵入血管后可隨血流到達(dá)遠(yuǎn)隔器官繼續(xù)生長(zhǎng)，形成轉(zhuǎn)移瘤。由于動(dòng)脈壁較厚，同時(shí)管內(nèi)壓力較高，故瘤細(xì)胞多經(jīng)小靜脈入血。少數(shù)亦可經(jīng)過(guò)淋巴管入血。血道轉(zhuǎn)移的運(yùn)行途徑與血栓栓塞過(guò)程相同，即侵入體循環(huán)靜脈的腫瘤細(xì)胞經(jīng)右心到肺，在肺內(nèi)形成轉(zhuǎn)移瘤，例如骨肉瘤等的肺轉(zhuǎn)移；侵入門(mén)靜脈系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞,首先形成肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，例如胃、腸癌的肝轉(zhuǎn)移等；侵入肺靜脈的腫瘤細(xì)胞或肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤通過(guò)肺毛細(xì)血管而進(jìn)入肺靜脈的瘤細(xì)胞，可經(jīng)左心隨主動(dòng)脈血流到達(dá)全身各器官，常見(jiàn)轉(zhuǎn)移腦、骨、腎及腎上腺等處。因此，這些器官的轉(zhuǎn)移瘤常發(fā)生在肺已有轉(zhuǎn)移之后。此外，侵入胸、腰、骨盆靜脈的腫瘤細(xì)胞，也可以通過(guò)吻合支進(jìn)入脊椎靜脈叢（Batson脊椎靜脈系統(tǒng)），例如前列腺癌就可通過(guò)此途徑轉(zhuǎn)移到脊椎，進(jìn)而轉(zhuǎn)移到腦，這時(shí)可不伴有肺的轉(zhuǎn)移。

　　血道轉(zhuǎn)移雖然可見(jiàn)于許多器官，但最常見(jiàn)的是肺，其次是肝。故臨床上判斷有無(wú)血道轉(zhuǎn)移，以確定患者的臨床分期和治療方案時(shí)，作肺部的X線檢查及肝的超聲等影像學(xué)探查是非常必要的。轉(zhuǎn)移瘤在形態(tài)上的特點(diǎn)是邊界清楚并常為多個(gè)散在分布的結(jié)節(jié)，且多接近器官的表面（圖7－7）。位于器官表面的轉(zhuǎn)移瘤，由于瘤結(jié)節(jié)中央出血、壞死而下陷，可形成“癌臍”。

　　3）種植性轉(zhuǎn)移：體腔內(nèi)器官的腫瘤蔓延而于器官表面時(shí)，瘤細(xì)胞可以脫落并象播種一樣，種植在體腔和體腔內(nèi)各器官的表面，形成多數(shù)的轉(zhuǎn)移瘤。這種轉(zhuǎn)移的方式稱為種植性轉(zhuǎn)移或播種。種植性轉(zhuǎn)移常見(jiàn)于腹腔器官的癌瘤。如胃癌破壞胃壁侵及漿膜后，可種植到大網(wǎng)膜、腹膜、腹腔內(nèi)器官表面甚至卵巢等處。肺癌也常在胸腔內(nèi)形成廣泛的種植性轉(zhuǎn)移。漿膜腔的種植性轉(zhuǎn)移每伴有漿液性血性積液。這是由于漿膜下淋巴管或毛細(xì)血管被癌栓阻塞，或漿膜受癌的刺激，使其內(nèi)毛細(xì)血管的通透性增加而致滲出增多，并由于血管被癌細(xì)胞破壞而引起出血這故。抽吸積液作細(xì)胞學(xué)檢查常可查見(jiàn)癌細(xì)胞。腦部的惡性腫瘤，如小腦的髓母細(xì)胞瘤（medulloblastoma）亦可經(jīng)腦脊液轉(zhuǎn)移到腦的其他部位或脊髓，形成種植性轉(zhuǎn)移。值得注意的是，手術(shù)也可能造成種植轉(zhuǎn)移，應(yīng)注意盡量避免。

圖7－7 肺內(nèi)的血道轉(zhuǎn)移性癌

肺的切面上可見(jiàn)多數(shù)大小不等的圖形癌結(jié)節(jié)，邊界清楚

　　4．惡性腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移機(jī)制

　�。�1）局部浸潤(rùn)：惡性腫瘤局部浸潤(rùn)的機(jī)制目前尚未十分明了，但已知是一個(gè)由一系列步驟組成的復(fù)雜過(guò)程。前面提到的浸潤(rùn)能力強(qiáng)的瘤細(xì)胞亞克隆的出現(xiàn)和腫瘤血管形成對(duì)此都起著重要的作用。局部浸潤(rùn)發(fā)生時(shí)，由細(xì)胞粘附分子（cell adhesion molecules）介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞彼此之間的粘附力減弱和瘤細(xì)胞與基質(zhì)的附著力增加是近年來(lái)關(guān)于侵潤(rùn)機(jī)制研究的重點(diǎn)。已有資料顯示，在動(dòng)物高浸潤(rùn)性的腫瘤細(xì)胞株，其瘤細(xì)胞表面的一種粘附分子——上皮粘連素（E—cadherin）的表達(dá)減少，而如將編碼上皮粘連素DNA插入到瘤細(xì)胞基因組中，則可使其喪失轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)能力。瘤細(xì)胞彼此分散才能侵入細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)。細(xì)胞外基質(zhì)在機(jī)體內(nèi)分隔上皮組織和結(jié)締組織，包括基底膜和間質(zhì)性結(jié)締組織，主要是由膠原、糖蛋白和蛋白多糖組成。正常上皮細(xì)胞與基質(zhì)的結(jié)合是通過(guò)存在于上皮細(xì)胞膜表面的整合素（integrin）的粘附分子與存在于基質(zhì)中的其配體的結(jié)合來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

　　癌細(xì)胞的ECM主要成成分——基底膜的侵襲是一主動(dòng)過(guò)程，可分為三個(gè)步驟：①癌細(xì)胞附著于基底膜（attachment）：正常上皮細(xì)胞具有的一種整合素——層粘連蛋白（laminin,LN）的受體，只分布在細(xì)胞的基底面，能與基底膜的LN分子結(jié)合而使上皮細(xì)胞附著。而癌細(xì)胞則有更多的LN受體，分布于癌細(xì)胞的整個(gè)表面，使癌細(xì)胞更容易與基底膜粘附。例如已發(fā)現(xiàn)，人的侵潤(rùn)性乳腺癌細(xì)胞與LN的結(jié)合能力為正�；蛄夹匀橄偕掀ぜ�(xì)胞的50倍，這類病人發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)大大高于LN受體較少的乳腺癌病人。纖維粘連蛋白（fibronectin,FN）也是基底膜的成分，可與上皮細(xì)胞表面的一種整合素——FN受體結(jié)合而使細(xì)胞附著于基底膜。癌細(xì)胞FN受體表達(dá)增加和其侵襲性之間也存在于與LN類似的關(guān)系；②細(xì)胞外基質(zhì)的降解（degradation）；在癌細(xì)胞與基底膜緊密接觸4～8小時(shí)后，ECM的成分，如LN、FN、蛋白多糖和膠原纖維（Ⅳ型）可被癌細(xì)胞直接分泌的蛋白溶解酶（包括Ⅳ型膠原酶、尿激酶型胞漿素原活化物、組織蛋白酶D等）溶解，使基底膜產(chǎn)生局部的缺損。癌細(xì)胞也可誘導(dǎo)宿主細(xì)胞（如纖維母細(xì)胞）產(chǎn)生蛋白酶，使ECM溶解。Ⅳ型膠原酶是一種金屬蛋白酶，能分解上皮和血管基底膜的Ⅳ型膠原纖維，已有報(bào)告指出在乳腺癌和胃癌細(xì)胞有這種酶的過(guò)度表達(dá)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)Ⅳ型膠原酶的抑制劑可以大大減少轉(zhuǎn)移的發(fā)生；③癌細(xì)胞的移出（migration）；癌細(xì)胞通過(guò)被溶解的基底膜缺損處游出是借助于自身的阿米巴運(yùn)動(dòng)。近來(lái)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的衍生的細(xì)胞激肽，如自分泌移動(dòng)因子（autocrine motility factor）可介導(dǎo)瘤細(xì)胞的移動(dòng)。基質(zhì)成分（如膠原、LN）的降解產(chǎn)物和某些生長(zhǎng)因子（如胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ和Ⅱ）對(duì)癌細(xì)胞有化學(xué)趨向性。癌細(xì)胞穿過(guò)基底膜后，重復(fù)上述步驟進(jìn)一步溶解間質(zhì)性的結(jié)締組織，在間質(zhì)中移動(dòng)。到達(dá)血管壁時(shí)，可以以同樣方式穿過(guò)血管的基底膜進(jìn)入血管（圖7－8）。

　�。�2）血行播散：進(jìn)入血管的癌細(xì)胞形成新的轉(zhuǎn)移灶的可能性小于千分之一，因單個(gè)癌細(xì)胞進(jìn)入血管后絕大多數(shù)為機(jī)體的免疫細(xì)胞消滅。但被血小板凝集成團(tuán)的癌細(xì)胞形成的瘤栓則不易被消滅，并可與形成栓塞處的血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附，然后以前述機(jī)制穿過(guò)血管內(nèi)皮和基底膜，形成新的轉(zhuǎn)移灶（圖7－8）。由于腫瘤的異質(zhì)化而選擇出的高侵襲性的瘤細(xì)胞亞克隆，尤其容易形成廣泛的血行播散。

　　轉(zhuǎn)移的發(fā)生不是隨機(jī)的。早在1889年P(guān)aget在對(duì)700多側(cè)乳腺癌的轉(zhuǎn)移進(jìn)行分析后，就發(fā)現(xiàn)有明顯的器官傾向性，并提出有名的“種子和土壤”學(xué)說(shuō)。血行轉(zhuǎn)移的位置和器官分布，在某些腫瘤具有特殊的親和性，如肺癌易轉(zhuǎn)移到腎上腺和腦；甲狀腺癌、腎癌和前列腺癌易轉(zhuǎn)移到骨；乳腺癌常轉(zhuǎn)移到肺、肝、骨、卵巢和腎上腺等。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因還不清楚，可能是由于這些器官的血管內(nèi)皮上有能與進(jìn)入血循環(huán)的癌細(xì)胞表面的粘附分子特異性結(jié)合的配體（如血管細(xì)胞粘附分子），或者由于靶器官能夠釋放某些吸引癌細(xì)胞的化學(xué)吸引物質(zhì)（如胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ和Ⅱ）。此外，轉(zhuǎn)移瘤在某些組織或器官中不易形成，也可能與這些器官或組織的環(huán)境不適合腫瘤的生長(zhǎng)有關(guān)。如脾雖然血液循環(huán)豐富但轉(zhuǎn)移癌少見(jiàn)，可能是因?yàn)槠⑹敲庖咂鞴�；橫紋肌轉(zhuǎn)移瘤很少，可能是因?yàn)榧∪饨?jīng)常收縮使瘤細(xì)胞不易停留或肌肉內(nèi)乳酸含量過(guò)高，不利于腫瘤生長(zhǎng)。

　�。�3）腫瘤轉(zhuǎn)移的分子遺傳學(xué)：目前尚發(fā)現(xiàn)一個(gè)單獨(dú)的轉(zhuǎn)移基因，但已發(fā)現(xiàn)一種腫瘤抑制基因——nm23的表達(dá)水平與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力之間存在有意義的關(guān)系。在小鼠模型中，nm23的表達(dá)高者具有低轉(zhuǎn)移性；nm23表達(dá)低10倍者伴有高轉(zhuǎn)移。人類的nm23基因定位于第17位號(hào)染色體。在侵襲性強(qiáng)的腫瘤中nm23基因丟失。臨床上對(duì)人乳腺癌的觀察發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少于三個(gè)者，nm23蛋白表達(dá)水平高；而有廣泛轉(zhuǎn)移者nm23蛋白表達(dá)的水平一般均低。如能將nm23蛋白作為標(biāo)記物來(lái)預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移并且在治療上用于抑制轉(zhuǎn)移，將是腫瘤治療的一個(gè)突破�，F(xiàn)此問(wèn)題正在積極研究中。

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