腫瘤的生長與擴散(腫瘤,生長,擴散,腫瘤生長,生物學(xué))

　　一、腫瘤生長的生物學(xué)

　　典型的惡性腫瘤的自然生長史可以分成幾個階段：細胞的惡性轉(zhuǎn)化→轉(zhuǎn)化細胞的克隆性增生→局部浸潤→遠處轉(zhuǎn)移。在此過程中，惡性轉(zhuǎn)化細胞的內(nèi)在特點（如腫瘤細胞倍增時間）和宿主對腫瘤細胞或其產(chǎn)物的反應(yīng)（如腫瘤血管形成）共同影響腫瘤的生長與演進。

　　1.腫瘤生長動力學(xué)腫瘤的生長速度取決于三個因素：

　�。�1）腫瘤細胞倍增時間：惡性轉(zhuǎn)化細胞的生長周期與正常細胞一樣，分為

　　G₀、G₁、S、G₂和M期。多數(shù)惡性腫瘤細胞的培增時間并不是想象的那樣比正常細胞更快，而是與正常細胞相似或者長于正常細胞。

　�。�2）生長分數(shù)（growth fraction）；生長分數(shù)指腫瘤細胞群體中處于復(fù)制階段（S＋G₂期）的細胞的比例。在細胞惡性轉(zhuǎn)化的初期，絕大多數(shù)的細胞處于復(fù)制期，所以生長分數(shù)很高。但是隨著腫瘤的持續(xù)生長，不斷有瘤細胞發(fā)生分化，離開復(fù)制階段的細胞越來越多，使得大多數(shù)腫瘤細胞處于G₀期。即使是生長迅速的腫瘤其生長分數(shù)也只在20％左右。

　�。�3）瘤細胞的生成與丟失：腫瘤的進行性生長及其生長速度決定于其細胞的生成大于丟失的程度。由于營養(yǎng)供應(yīng)不足，壞死脫落以及機體抗腫瘤反應(yīng)等因素的影響，在腫瘤生長過程中，有相當(dāng)一部分瘤細胞失去生命力。腫瘤細胞的生成與丟失的程度共同影響著腫瘤的生長。在生長分數(shù)相對較高的腫瘤，瘤細胞的生成遠大于丟失，因此其生長速度比那些細胞生成稍超過丟失的腫瘤要快得多。

　　腫瘤的細胞動力學(xué)概念在腫瘤的化學(xué)治療上有重要的意義。目前幾乎所有的化學(xué)抗癌藥物均針對處于復(fù)制期的細胞。因此高生長分數(shù)的腫瘤（如高惡性的淋巴瘤）對于化療特別敏感；常見的實體瘤（如結(jié)腸癌）生長分數(shù)低，故對治療出現(xiàn)相對耐藥性。臨床治療這些腫瘤的戰(zhàn)略是先用放射或手術(shù)治療將腫瘤縮小，使殘存的瘤細胞從G₀期進入復(fù)制期后再用化療。

　　2．腫瘤的血管形成臨床與動物實驗都證明，如果沒有新生的血管供應(yīng)營養(yǎng)，腫瘤在達到1～2mm的直徑或厚度后，即10⁷個細胞左右將不再增大。因此誘導(dǎo)血管的生成能力是惡性腫瘤能生長、浸潤與轉(zhuǎn)移的前提之一。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，由腫瘤細胞本身和浸潤到腫瘤組織內(nèi)及其周圍的炎細胞(主要是巨噬細胞)能產(chǎn)生一類血管生成因子（angiogenesis factor），如纖維母細胞生長因子（fibroblastic growth factor,FGF）、血小板衍生的內(nèi)皮細胞生長因子（platelet－derived endothelial cell growth factor,PD－ECGF）、轉(zhuǎn)化生長因子α（transforming growth factor－α,TGF－α）、腫瘤壞死因子α（TNF－α）、血管內(nèi)皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）等。其中最具有特征性血管生成作用的是由腫瘤細胞產(chǎn)生的FGF，它能通過其受體與相應(yīng)的靶細胞結(jié)合。有增加內(nèi)皮細胞的化學(xué)趨向性、促進血管內(nèi)皮細胞分裂、毛細血管出芽生長、誘導(dǎo)蛋白溶解酶生成和有利于內(nèi)皮細胞芽穿透基質(zhì)等功能。此外，巨噬細胞產(chǎn)生的TNF－α也有促進內(nèi)皮細胞分裂和刺激其游走的作用。新生的毛細血管既為腫瘤的生長提供了營養(yǎng)，又為腫瘤的轉(zhuǎn)移準(zhǔn)備了條件。因此對抑制腫瘤血管生成的研究是當(dāng)前的研究熱點之一。

　　3．腫瘤的演進與異質(zhì)化惡性腫瘤在生長過程中變得越來越富有侵襲性的現(xiàn)象稱為腫瘤的演進（progression），包括生長加快、浸潤周圍組織和遠處轉(zhuǎn)移等。這些生物學(xué)現(xiàn)象的出現(xiàn)與腫瘤細胞的不同亞克隆在侵襲能力、生長速度、對激素的反應(yīng)、對抗癌藥的敏感性等方面的差異—腫瘤的異質(zhì)性（heterogeneity）有關(guān)。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因是在腫瘤的生長過程中，可能有附加的基因突變（詳見第十五節(jié)）作用于不同的瘤細胞，使得瘤細胞的亞克隆獲得不同的特性。例如需要較多生長因子的亞克隆可因生長因子缺乏而不能生長，而有些需要較少生長因子的亞克隆在此時即可生長；機體的抗腫瘤反應(yīng)可殺死那些具有較高的抗原性的亞克隆，而抗原性低的亞克隆則可以躲過機體的免疫監(jiān)視。由于這些選擇，腫瘤在生長過程中能保留那些適應(yīng)存活、生長、浸潤與轉(zhuǎn)移的亞克隆。這就是腫瘤的異質(zhì)化。

　　二、腫瘤的生長方式和擴散

　　1．腫瘤的生長速度各種腫瘤的生長速度有極大的差異，主要決定于腫瘤細胞的分化成熟程度。一般來講，成熟程度高、分化好的良性腫瘤生長較緩慢，幾年甚至幾十年。如果其生長速度突然加快，就要考慮發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變的可能。成熟程度低、分化差的惡性腫瘤生長較快，短期內(nèi)即可形成明顯的腫塊，并且由于血管形成及營養(yǎng)供應(yīng)相對不足，易發(fā)生壞死，出血等繼發(fā)改變。

　　2.腫瘤的生長方式 腫瘤可以呈膨脹性、外生性和浸潤性生長：

　　（1）膨脹性生長：這是大多數(shù)良性腫瘤所表現(xiàn)的生長方式。由于這種瘤細胞生長緩慢，不侵襲周圍正常組織，隨著腫瘤體積的逐漸增大，有如逐漸膨脹的氣球，向四周組織推擠。因此腫瘤往往呈結(jié)節(jié)狀，周圍常有完整的包膜，與周圍組織分界清楚（圖7－3）。位于皮下者臨床觸診時可以推動，容易手術(shù)摘除，摘除后也不易復(fù)發(fā)。雖這種生長方式的腫瘤對局部器官、組織的影響主要為擠壓或阻塞，一般均不明顯破壞器官的結(jié)構(gòu)和功能。

圖7－3　良性腫瘤的膨脹性生長（腎上腺皮質(zhì)腺瘤）

腫瘤呈卵圓形，有包膜，與周圍腎上腺組織分界清楚

　�。�2）外生性生長：發(fā)生在體表、體腔表面或管道器官（如消化道，泌尿生殖道等）表面的腫瘤，常向表面生長，形成突起的乳頭狀、息肉狀、蕈狀或菜花狀的腫物。這種生長方式稱為外生性生長。良性腫瘤和惡性腫瘤都可呈外生性生長。但惡性腫瘤在外生性生長的同時，其基底部往往也呈浸潤性生長，又由于其生長迅速，血液供應(yīng)不足，這種外生性腫物容易發(fā)生壞死脫落而形成底部高低不平、邊緣隆起的癌性潰瘍。

　�。�3）浸潤性生長：為大多數(shù)惡性腫瘤的生長方式。瘤細胞分裂增生，侵入周圍組織間隙、淋巴管或血管內(nèi)，如樹根之長入泥土，浸潤并破壞周圍組織。因而此類腫瘤沒有包膜，與鄰近的正常組織緊密連接在一起而無明顯界限（圖7－4）。臨床觸診時，腫瘤固定不活動。手術(shù)切除這種腫瘤時，切除范圍比肉眼所見腫瘤范圍為大，因為這些部位也可能有腫瘤細胞的浸潤。

圖7－4 惡性腫瘤的浸潤性生長（食管鱗狀細胞癌）

癌細胞形成大小、形狀不一的細胞巢，浸潤于管壁組織（包括肌層）間隙內(nèi)

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