☆ ☆☆☆考點4：藥物穩(wěn)定性的試驗方法
1.穩(wěn)定性試驗的目的
考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗確定藥品的有效期。
2.穩(wěn)定性試驗的基本要求
�。�1）穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗適用于原料藥和制劑處方篩選時穩(wěn)定性考察，用一批供試品進行。加速試驗與長期試驗適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進行；
�。�2）供試品應是一定規(guī)模生產的樣品，原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應與大生產一致，制劑的處方與生產工藝應與大生產一致；
（3）供試品的質量標準應與各項基礎研究及臨床驗證所使用的供試品質量標準一致；
（4）加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝應與上市產品一致；
（5）要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的分析方法與分解產物檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性試驗結果的可靠性。
3.穩(wěn)定性試驗
�。�1）影響因素試驗（強化試驗）。是在比加速試驗更為劇烈的條件下進行的試驗。①高溫試驗。供試品開口置適宜的潔凈容器中，60℃溫度下放置10 天，于第5、10天取樣按穩(wěn)定性重點考察項目檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品風化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降 5%）則在40℃條件下同法進行試驗。若60℃無明顯變化，不再進行40℃試驗。②高濕度試驗。供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度 75%±5%及90%±5%條件下放置10天，于第5、10天取樣，若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%±5%條件下，同法進行試驗。③強光照射試 驗。供試品開口放置在光照儀器內，于照度為4500±500k的條件下放置10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品 的外觀變化。
�。�2）加速試驗。加速試驗在超常條件下進行。其目的是通過加速藥物的化學或物理變化，為藥品審評、包裝、運輸及儲存提供必要的資料。原料藥和制劑 均需進行此項試驗。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40±2℃，相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。試驗期間每一個月取樣1次，按穩(wěn)定性重點考 察項目檢測，如6個月內供試品經檢測不符合制訂的質量標準，則應在中間條件下，即在溫度30±2℃、相對濕度60%±5%的情況下進行加速試驗，時間仍為 6個月。
�。�3）長期試驗。長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行的，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據。原料藥與制劑均需進行長期試驗。取供試品3 批，按市售包裝，在溫度25±2℃、相對濕度60%±10%的條件下放置12個月。每3個月取樣1次，分別于0、3、6、9、12個月，按穩(wěn)定性重點考察 項目檢測。12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個月取樣進行檢測，將結果與0月比較以確定藥品的有效期。
�。�4）經典恒溫法。上面的三種試驗方法主要用于新藥申請，在實際研究工作中，也常采用經典恒溫法，特別對于藥物水溶液型制劑，預測結果有一定的參考價值。
經典恒溫法的理論依據是Arrhenius公式：K=e-K/RT