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掌握洛伐他丁、考來(lái)烯胺和普羅布考的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。
熟悉氯貝丁酯、煙酸及其他常用抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物的藥理作用特點(diǎn)。
動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性心腦血管病的病理基礎(chǔ)。在我國(guó)，心腦血管病發(fā)病率與死亡率近年也明顯增加。因而，抗動(dòng)脈粥樣硬化藥的研究日益受到重視。動(dòng)脈粥樣硬化病因、病理復(fù)雜，本類(lèi)藥物涉及面較廣。本章主要介紹調(diào)血脂藥、抗氧化藥、多烯脂肪酸類(lèi)及保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮藥等。
分類(lèi)：①主要降低甘油三酯類(lèi)：氯貝丁酯（安妥明）、非諾貝特、煙酸。
②主要降低膽固醇類(lèi)：消膽胺、亞油酸。
第一節(jié) 調(diào)血脂藥
血脂以膽固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）為核心，外包膽固醇（Ch）和磷脂（PL）構(gòu)成球形顆粒。再與載脂蛋白（apo）相結(jié)合，形成脂蛋白溶于血漿進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝。脂蛋白可分為乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、中間密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）等。凡血漿中VLDL、IDL、LDL及apo B濃度高出正常為高脂蛋白血癥，易致動(dòng)脈粥樣硬化。近年來(lái)證明HDL、apo A濃度低于正常，也為動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因子。
對(duì)血漿脂質(zhì)代謝紊亂，首先要調(diào)節(jié)飲食，食用低熱卡、低脂肪、低膽固醇類(lèi)食品，加強(qiáng)體育鍛煉及克服吸煙等不良習(xí)慣。如血脂仍不正常，再用藥物治療。凡能使LDL、VLDL、TC（總膽固醇）、TG、apo B降低，或使HDL、apo A升高的藥物，都有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。
膽汗酸結(jié)合樹(shù)脂
考來(lái)烯胺（消膽胺）和考來(lái)替泊（降膽寧）都為堿性陰離子交換樹(shù)脂，不溶于水，不易被消化酶破壞。
【藥理作用】能明顯降低血漿TC和LDL-c（LDL-膽固醇）濃度，輕度增高HDL濃度。本類(lèi)藥物口服不被消化道吸收，在腸道與膽汁酸形成絡(luò)合物隨糞排出，故能阻斷膽汁酸的重吸收。由于肝中膽汁酸減少，使膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化的限速酶——7-α羥化酶更多地處于激活狀態(tài)，肝中膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化加強(qiáng)。膽汁酸也是腸道吸收膽固醇所必需，樹(shù)脂與膽汁酸絡(luò)合，也影響膽固醇吸收。以上作用使肝中膽固醇水平下降，肝臟產(chǎn)生代償性改變：一是肝細(xì)胞表面LDL受體數(shù)量增加，促進(jìn)血漿中LDL向肝中轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致血漿LDL-c和TC濃度下降。另一改變是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-Co A）還原酶（肝臟合成膽固醇限速酶）活性增加，使肝臟膽固醇合成增多。因此，本類(lèi)藥物與HMG-CoA還原酶抑制劑合用，降脂作用增強(qiáng)。
【臨床應(yīng)用】用于Ⅱa型高脂血癥，4～7天生效，2周內(nèi)達(dá)最大效應(yīng)，使血漿LDL、膽固醇濃度明顯降低。對(duì)純合子（homozygous）家族性高血脂癥，因患者肝細(xì)胞表面缺乏LDL受體功能，本類(lèi)藥物無(wú)效。
【不良反應(yīng)】 常致惡心、腹脹、便秘等。長(zhǎng)期應(yīng)用，可引起脂溶性維生素缺乏�？紒�(lái)烯胺因以氯化物形式應(yīng)用，可引起高氯性酸血癥。也可妨礙噻嗪類(lèi)、香豆素類(lèi)、洋地黃類(lèi)藥物吸收，它們應(yīng)在本類(lèi)藥用前1小時(shí)或用后4小時(shí)服用。
煙酸
煙酸是一廣譜調(diào)血脂藥，對(duì)多種高脂血癥有效。
【藥理作用】大劑量煙酸能使VLDL和TG濃度下降，1～4天生效，血漿TG濃度可下降20%～50%，作用程度與原VLDL水平有關(guān)。5～7天后，LDL-c也下降。與考來(lái)烯胺合用，降LDL-c作用加強(qiáng)。降脂作用可能與抑制脂肪組織中脂肪分解，抑制肝臟TG酯化等因素有關(guān)。本品能使細(xì)胞cAMP濃度升高，有抑制血小板和擴(kuò)張血管作用，也可使HDL-c濃度增高。
【體內(nèi)過(guò)程】口服后吸收迅速，服用1g，經(jīng)30～60分可達(dá)血藥濃度高峰。血漿t1/2為45分。用量超過(guò)3g，以原形自尿中排出增加。
【臨床應(yīng)用】對(duì)Ⅱ、 Ⅲ 、Ⅳ、Ⅴ型高脂血癥均有效。也可用于心肌梗塞。
【不良反應(yīng)】 有皮膚潮紅、瘙癢等不良反應(yīng)，是前列腺素中介的皮膚血管擴(kuò)張所引起，服藥前30分服用阿司匹林325mg可以減輕。胃腸刺激癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉與較常見(jiàn)。大劑量可引起血糖升高。尿酸增加，肝功異常。
苯氧酸類(lèi)
氯貝特（氯貝丁酯）又名安妥明是最早應(yīng)用的苯氧酸衍化物，降脂作用明顯，但不良反應(yīng)多而嚴(yán)重。新的苯氧酸類(lèi)藥效強(qiáng)毒性低，有吉非貝齊，苯扎貝特、非諾貝特、環(huán)丙貝特等。
【藥理作用】口服后，能明顯降低病人血漿TG、VLDL、IDL含量，而使HDL升高。對(duì)LDL作用與患者血漿中TG水平有關(guān)。對(duì)單純高甘油三酯血癥患者的LDL無(wú)影響，但對(duì)單純高膽固醇血癥患者的LDL可下降15%。此外，本類(lèi)藥物也有抗血小板聚集、抗凝血和降低血漿粘度，增加纖溶酶活性等作用。
降低血漿TG、VLDL、IDL作用與增加脂蛋白脂酶活性，促進(jìn)TG代謝有關(guān)，也與減少VLDL在肝臟中合成與分泌有關(guān)。升高HDL作用是降低VLDL的結(jié)果。正常時(shí)VLDL中的甘油三酯與HDL中的膽固醇酯有相互交換作用。VLDL減少，使交換減弱，膽固醇酯留于HDL中，使HDL升高。
【體內(nèi)過(guò)程】口服吸收迅速而完全，數(shù)小時(shí)即達(dá)血藥濃度高峰，水解后放出有活性的酸基，能與血漿蛋白結(jié)合。部分有肝腸循環(huán)，主要以葡萄糖醛酸結(jié)合物形式從腎臟排出。
【臨床應(yīng)用】本類(lèi)藥物以降TG、VLDL及IDL為主，所以臨床應(yīng)用于Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高血脂癥。尤其對(duì)家族性Ⅲ型高血脂癥效果更好。也可用于消退黃色瘤。對(duì)HDL-c下降的輕度高膽固醇血癥也有較好療效。
【不良反應(yīng)】苯氧酸類(lèi)藥物不良反應(yīng)較輕。有輕度腹痛、腹瀉、惡心等胃腸道反應(yīng)。偶有皮疹、脫發(fā)、視物模糊、血象異常等。
HMG-CoA還原酶抑制劑
HMG-CoA（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A）還原酶抑制劑最早是從霉菌培養(yǎng)液中提取，有美伐他汀、樂(lè)伐他汀、以后又有美伐他汀的羥基化、甲基化衍生物普伐他汀、塞伐他汀。美伐他汀藥效弱而不良反應(yīng)多，未用于臨床。
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