| 公開(公告)號 | CN1245377C |
| 公開(公告)日 | 2006.03.15 |
| 申請(專利)號 | CN200410058502.6 |
| 申請日期 | 2004.08.16 |
| 專利名稱 | 托特羅定及其酒石酸鹽的制備方法 |
| 主分類號 | C07C215/54(2006.01)I |
| 分類號 | C07C215/54(2006.01)I;C07C213/02(2006.01)I |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | |
| 申請(專利權(quán))人 | 魯南制藥集團股份有限公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計)人 | 趙志全 |
| 地址 | 276005山東省臨沂市紅旗路209號 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | |
| 進入國家日期 | |
| 專利代理機構(gòu) | |
| 代理人 | |
| 國省代碼 | 山東;37 |
| 主權(quán)項 | 一種托特羅定及其酒石酸鹽的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟：a.反式肉桂醇酯3與對甲基苯酚2在酸作用下縮合，得到縮合物4粗品；其中反式肉桂醇酯3中的R基為：三氟甲烷磺酸基、三氟乙酸基、對硝基苯甲酸基、3，5-二硝基苯甲酸基或2，4，6-三硝基苯甲酸基。b.縮合物4經(jīng)與二異丙胺偶聯(lián)得到消旋托特羅定1；c.用L-(+)-酒石酸拆分消旋托特羅定1，得到L-(+)-酒石酸-R-托特羅定5以及副產(chǎn)物L(fēng)-(+)-酒石酸-S-托特羅定6；d.L-(+)-酒石酸-S-托特羅定6與無機堿反應(yīng)脫除酒石酸，得到S-托特羅定S-1：e.S-托特羅定1在溶劑中與空間位置轉(zhuǎn)化劑反應(yīng)后，經(jīng)淬滅反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為R-托特羅定R-1；f.R-托特羅定1與L-(+)-酒石酸成鹽得L-(+)-酒石酸-R-托特羅定5。 |
| 摘要 | 本發(fā)明公開了一種托特羅定及其酒石酸鹽的制備方法，其步驟包括：首先采用反式肉桂醇酯為原料與甲基苯酚發(fā)生縮合反應(yīng)，反應(yīng)混合物直接堿化，有機溶劑提取后，減壓蒸除溶劑得到粗品縮合物，純化為純品。然后與二異丙胺縮合，得消旋的托特羅定堿，與L-(+)酒石酸成鹽可以拆分為正產(chǎn)物(L-(+)-酒石酸-R-托特羅定)和副產(chǎn)物(L-(+)-酒石酸-S-托特羅定)；副產(chǎn)物脫酸后與堿正丁基鋰、異丙基溴化鎂等反應(yīng)，發(fā)生立體化學(xué)的轉(zhuǎn)化，S-托特羅定轉(zhuǎn)化為R-托特羅定堿，然后與L-(+)-酒石酸成鹽得到相應(yīng)的L-(+)-酒石酸-R-托特羅定鹽。本發(fā)明提供的方法成本低、收率高、反應(yīng)條件易于實現(xiàn)且適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。 |
| 國際公布 |
