| 公開(公告)號 | CN1305853C |
| 公開(公告)日 | 2007.03.21 |
| 申請(專利)號 | CN03802740.2 |
| 申請日期 | 2003.01.30 |
| 專利名稱 | HMG輔酶A還原酶抑制劑的制備方法 |
| 主分類號 | C07D215/14(2006.01)I |
| 分類號 | C07D215/14(2006.01)I;C07D405/06(2006.01)I;C07D209/18(2006.01)I;C07B53/00(2006.01)I |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權 | 2002.1.31 US 60/353,787 |
| 申請(專利權)人 | 諾瓦提斯公司 |
| 發(fā)明(設計)人 | M·阿克莫格魯;B·里斯 |
| 地址 | 瑞士巴塞爾 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | 2003-01-30 PCT/EP2003/000954 |
| 進入國家日期 | 2004.07.26 |
| 專利代理機構 | 北京市中咨律師事務所 |
| 代理人 | 黃革生;隗永良 |
| 國省代碼 | 瑞士;CH |
| 主權項 | 一種制備對映純形式或外消旋形式的式(I)化合物或其鹽或其內酯的方法， 其中部分代表-CH2-CH2-或-CH＝CH-，且R代表環(huán)狀基； 該方法包括 (a)使式(IIIa)或(IIIb)化合物與金屬化烷烴反應形成相應的內鎓鹽，然后使得到的內鎓鹽中間體與式(IIIc)化合物反應，其中所述式(IIIa)或(IIIb)化合物為： 其中X4和X5彼此獨立地代表C1-C7烷基或苯基-C1-C7烷基； X6，X7和X8彼此獨立地代表未取代的或被選自下列的一個或多個取代基取代的苯基：C1-C7烷基、羥基、C1-C7烷氧基、C2-C8烷酰氧基、鹵素、硝基、氰基和CF3；Hal代表鹵化物陰離子； 其中所述式(IIIc)化合物為： 其中 X代表醚化羥基、酯化羥基、未取代或一取代或二取代的氨基，其中，在一或二取代的氨基中，氨基為彼此獨立地被選自下列的基團一取代或二取代的：C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、芳基-C1-C7烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C7烷基； X1為被保護羥基； X2代表C1-C7烷基；以及 X3代表氫或一個或多個取代基，所述取代基選自C1-C7烷基、羥基、C1-C7烷氧基、C2-C8烷酰氧基、鹵素、硝基、氰基和CF3； (b)任選地，將所得的式(IIId)化合物轉化為式(IIIe)化合物，其中所述式(IIId)化合物為 其中X1，X2和X3具有上述定義的意義，Y代表式(X4O)(X5O)P(＝O)-或(X6)(X7)(X8)P+Hal-，且X4，X5，X6，X7，X8和Hal-具有上述定義的意義； 其中所述式(IIIe)化合物為 其中X2，X3和Y具有上述定義的意義且其中Y1代表羥基或被保護羥基，Y2為氫和Y3為羥基或被保護羥基，并且Y1和Y3形成順式二醇構型；或其中Y1和Y3一起代表-O-Alk-O-且Alk為Ci-C7亞烷基，并且Y2為氫，Y1和Y3形成順式二醇構型； (c)使其中X2，X3和Y具有上述定義的意義且其中Y1代表羥基或被保護羥基，Y2為氫且Y3為羥基或被保護羥基，并且Y1和Y3形成順式二醇構型；或其中Y1和Y3一起代表-O-Alk-O-且Alk為C1-C7亞烷基，并且Y2為氫，Y1和Y3形成順式二醇構型；或其中Y1和Y2一起代表氧代基且Y3代表被保護羥基的式(IIIe)化合物與式(IIIf)的醛R-CH(＝O)反應形成式(IIIg)化合物 其中R，X2，X3，Y1，Y2和Y3以及部分具有上述定義的意義； 任選的，還原其中部分為-CH＝CH-的式(IIIg)相應化合物，以形成其中所述部分為-CH2-CH2-的化合物； 以及 (d)當?shù)玫竭@樣的式(IIIg)化合物，其中Y1和Y3中的一個為被保護羥基另一個為羥基或Y1和Y3都是被保護羥基，且在各種情況下Y2為氫；并且Y1和Y3形成順式構型；或 Y1和Y3一起代表-O-Alk-O-且Alk為C1-C7亞烷基；并且Y1和Y3形成順式構型；并且Y2為氫； 通過去除羥基保護基得到了下式化合物 任選的，還原其中部分為-CH＝CH-的式(IIIh)相應化合物，以形成其中所述部分為-CH2-CH2-的化合物； (e)當?shù)玫竭@樣的式(IIIg)化合物，其中Y1和Y2一起形成氧代基＝O，并且Y3為被保護羥基(X1)；通過除去羥基保護基將所述式(IIIg)化合物轉化為式(IIIi)化合物，然后將所述式(IIIi)化合物還原為式(IIIh)化合物，其中式(IIIi)化合物為 其中R，X2，X3和部分具有上述定義的意義； (f)將式(IIIh)化合物水解為式(I)化合物或其鹽以及， (g)分離形成的式(I)化合物或其鹽； 并且，任選的，將形成的式(I)游離酸分別轉化為其鹽或轉化為式(Ia)或(Ib)內酯，或將形成的式(Ia)或(Ib)內酯轉化為式(I)的酸或其鹽， 其中式(Ia)或(Ib)內酯為 其中相應的環(huán)狀基R是選自下列的環(huán)狀基 |
| 摘要 | 本發(fā)明涉及一種制備式(I)化合物或其鹽，特別是其與堿形成的可藥用鹽，或其內酯的方法，其中部分代表-CH2-CH2-或-CH＝CH-且R代表環(huán)狀基。 |
| 國際公布 | 2003-08-07 WO2003/064392 英 |
