三、骨骼肌的收縮機(jī)制和興奮-收縮耦聯(lián)

　　Huxley等在50年代初期就提出了用肌小節(jié)中粗、細(xì)肌絲的相互滑行來說明肌肉收縮的機(jī)制。這一被稱為滑行理論（sliding theory)的主要內(nèi)容是：肌肉收縮時(shí)雖然在外觀上可以看到整個(gè)肌肉或肌纖維的縮短，但在肌細(xì)胞內(nèi)并無肌絲或它們所含的分子結(jié)構(gòu)的縮短，而只是在每一個(gè)肌小節(jié)內(nèi)發(fā)生了細(xì)肌絲向粗肌比之間的滑行，亦即由z線發(fā)出的細(xì)肌絲在某種力量的作用下主動(dòng)向暗帶中央移動(dòng)，結(jié)果各相鄰的z線都互相靠近，肌小節(jié)長度變短，造成整個(gè)肌原纖維、肌細(xì)胞乃至整條肌肉長度的縮短。滑行現(xiàn)象最直接的證明是，肌肉收縮時(shí)并無暗帶長度的變化，而只能看到明帶長度的縮短；并且與此同時(shí)也看到暗帶中央H帶相應(yīng)地變窄。這只能說明，細(xì)肌絲在肌肉收縮時(shí)也沒有縮短，只是它們更向暗帶中央移動(dòng)，和粗肌絲發(fā)生了更大程度的重疊。這種變化只能用粗、細(xì)肌絲之間出現(xiàn)了相對運(yùn)動(dòng)即滑行現(xiàn)象來解釋�；�行理論需要進(jìn)一步說明的問題是：肌肉收縮時(shí)究竟是什么力量促使細(xì)肌絲向粗肌絲之間滑行，以及怎樣把這些過程和肌肉膜的興奮過程聯(lián)系起來。近年來，由于肌肉生物化學(xué)及其他細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，肌絲滑行的機(jī)制已基本上從組成肌絲的蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的水平得到闡明，對于與滑行的開始和終止有關(guān)的各種控制因素，也有了較較深入的了解。

　�。ㄒ�)肌絲的分子組成和橫橋的運(yùn)動(dòng)

　　滑行現(xiàn)象的引起與組成肌絲的蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)和它們的特性有直接的關(guān)系。粗肌絲主要由肌凝蛋白（亦稱肌球蛋白)所組成，它們的分子在粗肌絲中呈獨(dú)特的有規(guī)則的排列。一條粗肌絲大約含有200～300個(gè)肌凝蛋白分子，每個(gè)分子長150nm，呈長桿狀而在一端有球狀膨大部。在組成粗肌絲時(shí)，各桿狀部朝向M線而聚合成束，形成粗肌絲的主干，球狀部則有規(guī)則地裸露在M線兩側(cè)的粗肌絲主干的表面，形成橫橋（圖2-21，左)。當(dāng)肌肉安靜時(shí)，橫橋與主干的方向相垂直，由粗肌絲表面突出約6nm。用X-線衍射法證明，橫橋在粗肌絲表面的分布位置也是嚴(yán)格有規(guī)則的，即在粗肌絲的同一周徑上只能有兩個(gè)相隔180°的橫橋突出；在與此周徑相隔14.3nm的主干上又有一對橫橋突出，但與前一對有60°的夾角；如此反復(fù)，到第四對橫橋出現(xiàn)時(shí)，其方向正好與第一對橫橋相平行，且與第一對橫橋相隔42.9nm（圖示-21，右)。上述橫橋的分布情況，正好與一條粗肌絲為6條細(xì)肌絲所環(huán)繞的情況相對應(yīng)，亦即在所有橫橋出現(xiàn)的位置，正好有一條細(xì)肌絲與之相對；而對于每條細(xì)肌絲來說，粗肌絲表面每隔42.9nm就伸出一個(gè)橫橋與之相對（圖2-21)。這種對應(yīng)關(guān)系，對于粗、細(xì)肌絲之間的相互作用顯然是十分有利的。

圖2-21 粗肌絲中肌凝蛋白分子的排列示意圖

左、肌凝蛋白分子的長桿狀部橫向聚合，形成粗肌絲主干，球狀部裸露在表面，形成橫橋

右、橫橋在粗肌絲表面的幾何排列

　　現(xiàn)已證明，橫橋所具有的生物化學(xué)特性對于肌絲的滑行有重要意義。橫橋的主要特性有二：一是橫橋在一定條件下可以和細(xì)肌絲上的肌纖蛋白分子呈可逆性的結(jié)合，同時(shí)出現(xiàn)橫橋向M線方向的扭動(dòng)，繼而出現(xiàn)橫橋和細(xì)肌絲的解離、復(fù)位，然后再同細(xì)肌絲上另外的點(diǎn)結(jié)合，出現(xiàn)新的扭動(dòng)，如此反復(fù)，使細(xì)肌絲繼續(xù)向M線方向移動(dòng)；二是橫橋具有ATP酶的作用，可以分解ATP而獲得能量，作為橫橋擺動(dòng)和作功的能量來源。由此可見，橫橋和細(xì)肌絲的相互作用，是引起肌絲滑行的必要條件。

　　細(xì)肌絲至少由三種蛋白質(zhì)組成，其中60%是肌纖蛋白（亦稱肌動(dòng)蛋白)。肌纖蛋白與肌絲滑行有直接的關(guān)系，故和肌凝蛋白一同被稱為收縮蛋白質(zhì)。肌纖蛋白分子單體呈球狀，但它們在細(xì)肌絲中聚合成雙螺旋狀，成為細(xì)肌絲的主干（圖2-22)。細(xì)肌絲中另外有兩種蛋白質(zhì)，它們不直接參與肌絲間的相互作用，但可影響和控制收縮蛋白質(zhì)之間的相互作用，故稱為調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)；其中一種是原肌凝蛋白，也呈雙螺旋結(jié)構(gòu)，在細(xì)肌絲中和肌纖蛋白雙螺旋并行，但在肌肉安靜時(shí)原肌凝蛋白的位置正好在肌纖蛋白和橫橋之間（圖2-23，左)這就起了阻礙兩者相互結(jié)合的作用；另一種調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)稱為肌鈣蛋白（亦稱原寧蛋白)，肌鈣蛋白在細(xì)肌絲上不直接和肌纖蛋白分子相連接，而只是以一定的間隔出現(xiàn)在原肌凝蛋白的雙螺旋結(jié)構(gòu)之上。肌鈣蛋白的分子呈球形，含有三個(gè)亞單位（圖2-22)：亞單位C中有一些帶雙負(fù)電荷的結(jié)合位點(diǎn)，因而對肌漿中出現(xiàn)的Ca²⁺（以及其他可能出現(xiàn)的兩價(jià)正離子和H⁺)有很大的親和力；亞單位T作用是把整個(gè)肌鈣蛋白分子結(jié)合于原肌凝蛋白；而亞單位I的作用是在亞單位C與Ca²⁺結(jié)合時(shí)，把信息傳遞給原肌凝蛋白，引起后者的分子構(gòu)象發(fā)生改變，解除它對肌纖蛋白和橫橋相互結(jié)合的阻礙作用。

圖 2-22 細(xì)肌絲的分子組成

I、T、C分別代表肌鈣蛋白的三個(gè)亞單位

　　肌絲滑行的基本過程一般公認(rèn)為：當(dāng)肌細(xì)胞上的動(dòng)作電位引起肌漿中Ca²⁺濃度升高時(shí)，作為Ca²⁺受體的肌鈣蛋白結(jié)合了足夠數(shù)量的Ca²⁺，這就引起了肌鈣蛋白分子構(gòu)象的某些改變，這種改變“傳遞”給了原肌凝蛋白，使后者的構(gòu)象也發(fā)生某些改變，其結(jié)果是使原肌凝蛋白的雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)生了某種扭轉(zhuǎn)，這就把安靜時(shí)阻止肌纖蛋白和橫橋相互結(jié)合的阻礙因素除去，出現(xiàn)了兩者的結(jié)合。在橫橋與肌纖蛋白的結(jié)合、扭動(dòng)、解離和再結(jié)合、再扭動(dòng)構(gòu)成的橫橋循環(huán)過程中，使細(xì)肌絲不斷向暗帶中央移動(dòng)；與此相伴隨的是ATP的分解消耗和化學(xué)能向機(jī)械能的轉(zhuǎn)換，完成了肌肉的收縮（圖示2-23)。

圖2-23 Ca²⁺通過和肌鈣蛋白的結(jié)合，誘發(fā)橫橋和肌纖蛋白之間的相互作用

　　上述的橫橋循環(huán)在一個(gè)肌小節(jié)以至整個(gè)肌肉中都是非同步地進(jìn)行的，這樣才可能使肌肉產(chǎn)生恒定的張力和連續(xù)的縮短。至于能參與循環(huán)的橫橋數(shù)目以及橫橋循環(huán)的進(jìn)行速率，則是決定肌肉縮短程度、縮短速度以及所產(chǎn)生張力的關(guān)鍵因素，這將在分析肌肉收縮的力學(xué)表現(xiàn)時(shí)再作討論。下面敘述正常條件下引發(fā)和終止橫橋循環(huán)的肌漿中Ca²⁺濃度的突然升高和快速下降是怎樣發(fā)生的。

　�。ǘ�)骨骼肌的興奮-收縮耦聯(lián)

　　在整體情況下，骨骼肌總是在支配它的軀體傳出神經(jīng)的興奮沖動(dòng)的影響下進(jìn)行收縮的；直接用人工刺激作用無神經(jīng)支配的骨骼肌，也可引起收縮。但不論何種情況，刺激在引起收縮之前，都是先在肌細(xì)胞膜上引起一個(gè)可傳導(dǎo)的動(dòng)作電位，然后才出現(xiàn)肌細(xì)胞的收縮反應(yīng)。這樣，在以膜的電變化為特征的興奮過程和以肌絲的滑行為基礎(chǔ)的收縮過程之間，必然存在著某種中介性過程把兩者聯(lián)系起來，這一過程，稱為興奮-收縮耦聯(lián)。目前認(rèn)為，它至少包括三個(gè)主要步驟：電興奮通過橫管系統(tǒng)傳向肌細(xì)胞的深處；三聯(lián)管結(jié)構(gòu)處的信息傳遞；肌漿網(wǎng)（即縱管系統(tǒng))對Ca²⁺釋放和再聚積。

　　橫管系統(tǒng)對正常肌細(xì)胞的興奮-收縮耦聯(lián)是十分必要的。用含有甘油的高滲任氏液浸泡肌肉一段時(shí)間，再把它放回到一般任氏液中，這樣的處理可以選擇性地破壞肌細(xì)胞的橫管系統(tǒng)；這時(shí)如果再給肌肉以外加刺激，雖然仍可在完好的肌細(xì)胞膜上引起動(dòng)作電位，但不再能引起細(xì)胞收縮。近年來證明，橫管膜和一般肌細(xì)胞膜有類似的特性，又是后者的延續(xù)部分，因而它也可以產(chǎn)生以Na⁺內(nèi)流為基礎(chǔ)的膜的去極化甚或動(dòng)作電位；當(dāng)一般細(xì)胞膜因興奮而產(chǎn)生動(dòng)作電位時(shí)，這一電變化可沿著凹入細(xì)胞內(nèi)部的橫管膜傳導(dǎo)，深入到三聯(lián)管結(jié)構(gòu)和每個(gè)肌小節(jié)的近旁。醫(yī)學(xué)全.在線網(wǎng).站.提供

　　實(shí)際測定還證明，肌肉安靜時(shí)肌漿中的Ca²⁺濃度低于10^-7mol/L，但在膜開始去極化的很短時(shí)間內(nèi)，可以在1～5ms內(nèi)升高到10^-5mol/L的水平，亦即增高100倍之多。這樣多的Ca²⁺由何而來？用放射性⁴⁵Ca自顯影等技術(shù)證明，肌肉安靜時(shí)Ca²⁺主要停留和聚積在z線附近，相當(dāng)于肌漿網(wǎng)的終末池部位；肌肉收縮時(shí)，Ca²⁺由這里向暗帶區(qū)擴(kuò)散，觸發(fā)橫橋循環(huán)。這樣問題就歸結(jié)為：當(dāng)肌膜上的電變化沿橫管系統(tǒng)到達(dá)三聯(lián)管部分時(shí)，一定有某種因子把橫管膜上發(fā)生的變化傳遞給了相距不遠(yuǎn)的肌漿網(wǎng)膜上的類似Ca²⁺通道的結(jié)構(gòu)，引起后者分子的變構(gòu)作用，使通道開放，于是肌漿網(wǎng)內(nèi)高濃度的Ca²⁺就不需耗能而靠易化擴(kuò)散進(jìn)入肌漿，到達(dá)肌絲區(qū)。傳遞這一信號的因子，有人認(rèn)為是橫管膜上存在的一種特殊蛋白，平時(shí)對肌漿網(wǎng)Ca²⁺通道外側(cè)開口有機(jī)械堵塞作用，但在橫管膜有電變化時(shí)發(fā)生變構(gòu)作用，使原來的堵塞作用解除；也有人認(rèn)為橫管膜可因電變化而產(chǎn)生了第二信使類物質(zhì)IP₃（見本章第二節(jié))，由后者作用于Ca²⁺通道使之開放。由于三聯(lián)管外有關(guān)的膜和膜中蛋白質(zhì)幾乎可以相互接觸，因而第一種控制形式還是有可能的。

　　釋放到肌漿中的Ca²⁺怎樣被迅速除去，目前已證明是由于肌漿網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)中存在的一種特殊的離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)即鈣泵活動(dòng)的結(jié)果。鈣泵是一種Ca²⁺依賴式ATP酶，目前已被分離提純，它占肌漿網(wǎng)膜蛋白質(zhì)總量的60%；在肌漿中Ca²⁺增高情況上，它可以分解ATP獲得能量，將Ca²⁺在逆濃度差的情況下由肌漿轉(zhuǎn)運(yùn)到肌漿網(wǎng)內(nèi)腔中去；由于肌漿中Ca²⁺濃度的降低，和肌鈣蛋白結(jié)合的Ca²⁺也解離，引起肌肉舒張。

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